白术和胃方治疗阿片相关性便秘的疗效观察及对IL-6、TRPV1的影响

陶智会，仝 欣，徐蔚杰，周之毅，靳永杰，李 敏，于小伟

(1上海市嘉定区中医医院肿瘤科·上海 201899；2上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科·上海 200003)

阿片类药物作为最常用的中-重度癌痛镇痛药物[1-3]，虽然总体安全有效，但在有效控制癌痛的同时，常伴有恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、精神错乱、尿潴留等诸多毒副作用，其中便秘是最为常见，发生率高达90%～100%[4]。临床上称之为阿片类药物相关性便秘(opioid induced constipation，OIC)。临床发现OIC会持续存在于用药的全过程中，并随药物剂量増加，程度随之加重，明显制约了阿片类药物的有效使用[5]，严重影响癌痛患者生活质量及治疗效果。使用泻剂治疗OIC，疗效并不令人满意，另外滲透性泻剂、润滑性泻药、盐类或刺激性泻药也具有如腹泄、腹痛及加重便秘等不良反应，而且疗效难以持久[6-8]。因此，发现一种能够治疗阿片相关性便秘药物显得格外重要。通过临床观察发现，以李东垣《内外伤辨惑论》之“白术和胃丸”化裁的白术和胃方治疗阿片相关性便秘具有较好的临床效果。本文临床以白术和胃方口服治疗阿片相关性便秘患者，观察其临床疗效及对血清相关因子的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 病例来源为2017年10月—2019年12月上海市嘉定区中医医院肿瘤科住院及门诊、专家门诊病人，共72例，均符合阿片相关性便秘诊断标准，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各36例，脱落患者2例(治疗组：疾病进展出现肠梗阻1例；拒服中药1例)；对照组：剔除1例(长期服用比沙可啶1例)，最终完成病例69例。所有患者签署知情同意书。一般资料见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准 中医诊断标准：根据《中医病证诊断疗效标准》[9]便秘诊断标准，辨证属脾虚津亏型。西医诊断标准：参照2016年美国胃肠病委员会(AGA)发布的功能性便秘罗马IV诊断标准[10]。

1.3 纳入标准 口服盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片或使用芬太尼透皮贴剂外贴止痛治疗≥1 周，出现便秘的患者；符合罗马IV功能性便秘相关诊断标准；年龄18～75 岁；KPS评分≥60分；预计生存期≥3个月；能充分理解本研究的情况并自愿签署知情同意书。

1.4 脱落与剔除标准 1)不符合上述纳入标准的患者；2)因肠道器质性病变导致肠道狭窄或因肠梗阻引起便秘者；3)合并严重的心、肾、肝功能障碍，血液系统疾病及精神疾病患者；4)妊娠及哺乳期妇女；5)未按计划执行治疗者；6)治疗过程中自动退出或发生意外情况不能坚持者；7)试验过程中发生严重不良反应或特殊生理变化，不接受试验，并计入不良反应。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组予杜密克(乳果糖，荷兰雅培制药公司 批准文号：H20110266)15 mL/次， 每日3 次口服，共14 d。治疗组予口服白术和胃方：生白术60 g、半夏12 g、厚朴12 g、陈皮12 g、党参15 g、炙甘草6 g、枳实30 g、槟榔15 g、生姜9 g、知母9 g，每日1 剂，由本院制剂室代煎，每剂400 mL，分两次口服，每次200 mL，早晚餐后半小时温服；14 d为1 个疗程。治疗期间嘱患者保持乐观的情绪，养成良好的生活习惯，多吃蔬菜瓜果等富含纤维素的食品，少吃煎炸油腻的食物。服用杜密克或白术和胃方失败者予比沙可啶(1片口服)/甘油灌肠剂200 mL灌肠行解救性治疗。

2.2 疗效标准 参照《慢性便秘中医诊疗共识意见》[11]制定：症状消失为痊愈，症状改善百分率≥80%为显效，50%≤症状改善<80%为有效，症状改善<50%为无效，症状改善百分率负值时为恶化。症状改善百分率=[治疗前后总积分差/治疗前总积分]×100%。

2.3 观察指标 1)肠功能指数(BFI)、Bristol粪便性状评分(BSFS)[12]。2)KPS评分：以Karmofsky(KPS)行为状况评分标准为指标，在治疗前及治疗结束时均予评分，评价生活质量改善情况。3)便秘中医证候积分：排便频率、粪便性状、排便无力程度等主症根据严重程度分别记为0、2、4、6分，纳呆、腹胀、口干少津、乏力、手足心热、心烦少寐等次症根据严重程度记为0、1、2、3分，舌脉未计分。4)血清TRPV1、IL-6、IL-12检测：治疗前后抽取患者空腹静脉血，离心后保存血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂购买自格微生物科技(上海)有限公司。

2.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件分析。定量资料采用均数±标准差进行统计描述，定性资料采用频数(构成比)进行统计描述。比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率(88.2%)显著高于对照组(65.7%)(P<0.05),见表2。

表2 两组患者疗效比较(例)

3.2 两组患者治疗前后便秘肠功能指数(BFI)、Bristol粪便性状评分(BSFS)比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后BFI、BSFS评分比较分)

3.3 两组患者治疗前后KPS评分比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较分)

3.4 两组患者治疗前后主、次症和中医证候总积分比较 见表5。

表5 两组患者治疗前后主、次症和中医证候总积分比较分)

3.5 两组患者治疗前后血清TRPV1、IL6、IL-12水平比较 见表6。

表6 两组患者治疗前后血清TRPV1、IL6水平比较

4 讨论

阿片类药物源于罂粟碱及其衍生物，具有辛温燥烈之性，久用可耗气伤津；而肿瘤患者，或久病正虚邪恋,精气亏虚，或年老体虚,脾肾不足，或放化疗后脾胃受损兼有热毒留恋，临床可见气虚、津亏、阴虚、血虚、血瘀、气滞、热毒蕴结等虚实错杂的病理表现，再行服用温燥之剂，更易耗伤津液，而多发便秘。阿片药物所致便秘病机在于气机升降出入失常，脾虚则无力运化水湿，清气不升，浊气不降，肠道发生壅滞。《医经溯洄集·小便原委论》“水者气之子也，气者水之母。气行则水行，气滞则水滞”，一者脾虚无力运化，导致难以行水，二者燥热伤津，无水所行，导致大便干结难下。由此可见，气虚、气滞致使津液的停滞，加之燥热内盛，阴虚津亏等而无津液之润养，必进一步加重阿片类药物所致便秘的症状[13-16]。故此，本病属虚实夹杂，治疗应益气行气通腑。

李东垣《内外伤辨惑论》之白术和胃丸恰合本病病机。“白术和胃丸治久病厌厌不食，而脏腑或结或溏，此胃气虚弱也，常服则和中理气，消痰祛湿，和脾胃，行饮食”；可见白术和胃丸具有健脾和胃、理气化湿，双向调理胃肠功能的作用，切中OIC之虚实夹杂、脾虚津亏之病机。从传统及现代医学来讲，其组方中生白术为补虚药，《温病条辨》云：“以补药之体，作泻药之用”，生白术具有补脾益气、燥湿行水之功，行水则促进津液输布，水行当行之处则大便得润，其用于通便作用可见于《伤寒论》桂枝附子汤证中：“若其人大便硬，小便自利者，去桂枝加白术汤主之。”方中重用为君药，以“增水行舟”；枳实理气解郁、泄热破结；厚朴行气宽中、燥湿除胀；陈皮健脾和胃、行气调中、降逆化痰；三者共奏行气宽中、调畅肝胃气机的作用，三者共为臣药；党参益气健脾，养血生津；半夏燥湿化痰，消痞散结；槟榔降气行滞，行水破积滞，三者为佐药以增强君药及臣药的健脾益气，行水导滞作用；炙甘草为佐使，入脾胃二经，具有补脾和胃、缓急止痛，清热解毒，调和药性之功；在原方的基础上知母滋阴润燥、清热润肠；生姜护胃调中化裁为白术和胃方。全方合用具有健脾增津、润燥行滞、调节胃肠功能的功用，切合阿片相关性便秘之脾虚失、津气亏虚之病机。

IL-6与肿瘤的发生发展有着密切的关联，肿瘤诱导机体IL-6表达，同时IL-6的作为血管形成因子及促炎因子可促进肿瘤的进展，有研究显示IL-6是引起疼痛的重要介质及导致便秘的相关炎症因子[17]。TRPV1在体内广泛分布,是疼痛传入的重要离子通道，作为多种疼痛刺激的整合器，参与痛觉的传递和调节，在内脏痛中起十分重要作用[18]。本研究发现，白术和胃方在治疗阿片相关性便秘中，对IL-6、TRPV1均具有一定的调节作用，细胞水平均较治疗前有所下降，进而可假设，癌痛及OIC的发生可能与多种炎性因子释放细胞介质及免疫调控失衡有关，中医药可能通过调控TRPV1或相关炎症因子改善癌痛及相关OIC的发生。

综上所述，白术和胃方经化裁可进一步拓展了其临床应用，切中OIC之病机，在治疗中可进一步提高患者健康状况，改善肠功能指数，提高Bristol粪便性状评分。在治疗纳呆、腹胀、口干少津、心烦少寐等中医脾虚津亏证候方面具有一定的临床优势，其治疗机制可能与调控相关细胞炎性因子及相关疼痛介质有关，值进一步研究与推广。