低剂量rt-PA在桥接治疗AIS合并房颤中临床安全性和有效性分析

黄良通 徐灵燕 彭潇 蔡学礼*

心房颤动简称房颤，是脑梗死的独立危险因素，房颤患者发生急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS），患者大动脉栓塞的风险大，易造成脑部大面积梗死和出血转换，从而造成较高的病死率及致残率［1］。重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗是目前被世界上绝大多数国家认可的治疗AIS 有效方法。本资料通过比较低剂量和标准剂量rt-PA 对房颤合并AIS 患者桥接前静脉溶栓的临床有效性及安全性，探讨了低剂量rt-PA 对房颤合并AIS 患者桥接前静脉溶栓的临床可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年6 月至2019 年5 月本院急诊收治的发病4.5 h 内合并房颤的AIS 患者62 例，所有患者均进行rt-PA 静脉溶栓后桥接血管内介入治疗，按rt-PA 使用剂量分为两组，其中标准剂量34 例，低剂量组28 例。本研究获得本院医学伦理委员会同意，所有入组研究患者均签署知情同意书。纳入标准：（1）病例的临床症状和体征需符合WHO 关于脑卒中的定义，患者心电图提示房颤或者既往有房颤病史，同时符合房颤所致心源性脑栓塞的特点；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［2］静脉溶栓治疗标准；（3）年龄≥18 岁、发病时NIHSS 评分≥6 分，且发病时间在4.5 h 内实施静脉溶栓；发病时间在6 h 内实施血管内治疗。排除标准：参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中关于脑卒中静脉溶栓和急诊血管内治疗的相关标准。两组患者在年龄、性别等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性（见表1）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 （1）静脉溶栓方案：采用rt-PA［勃林格殷格翰（德国）］，标准剂量组用量为0.9 mg/kg，低剂量组用量为0.6 mg/kg，10%静脉推注，剩余90%1 h微泵静脉注射。（2）血管内桥接治疗方式：溶栓开始后随即转运至导管室，Seldinger 技术穿刺后置入8F 动脉鞘，5F Navien 导管到达责任血管段，微导丝配合微导管到达血管闭塞处，使用Solitaire 支架配合负压抽吸装置进行血管开通，必要时可多次取栓。术后根据病情尽早给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板单用或联合抗血小板、他汀降脂、补液等内科常规治疗，根据病情决定抗凝治疗时机。

1.3 疗效评价 （1）神经功能疗效和预后评价：预后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin 量表（MRS）评分，包括治疗前，治疗后24 h、90 d 神经功能恢复情况，治疗有效定义为NIHSS评分下降4 分，90 d 预后良好定义为MRS 评分0～2 分。以脑梗死溶栓分级（mTICI）评估血管再通情况，分级2b/3 级为良好再通。（2）安全性评价：主要指标包括7 d 颅内出血（ICH）和症状性颅内出血（SICH）及治疗后90 d 内患者死亡情况。SICH 参照欧洲协作急性卒中研究II（ECASS 1I）［3］标准。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血管再通及神经功能恢复情况 见表2。

表2 两组患者血管再通及神经功能恢复情况［n（%）］

2.2 两组患者安全性比较 见表3。

表3 两组患者安全性比较［n（%）］

3 讨论

本资料初步发现，对于合并房颤的AIS 患者静脉溶栓桥接血管内介入治疗，相比标准剂量，使用低剂量rt-PA 患者血管再通率、神经功能恢复情况、3 个月最终的病死率无明显差异，但治疗后发生脑出血的比例相对较低。

对于发病4.5 h 内的AIS，rt-PA 是目前国内外指南唯一推荐的一线静脉溶栓用药。根据NINDS 研究结果［4］，大部分指南中rt-PA 推荐剂量为0.9 mg/kg，日本的溶栓登记研究显示，低剂量0.6 mg/kg 治疗AIS 可能安全有效［5］，国内也有一些研究表明小剂量rt-PA 静脉溶栓的安全性和有效性［6］，但尚未得到国际上的公认。

对于AIS 患者，脑血管及时再通、脑组织血流的恢复是患者神经功能恢复的关键环节［7］。随着医疗技术的发展，AIS 的治疗方法已由传统的单纯静脉溶栓治疗发展至急诊介入血管内治疗。目前国内外指南推荐静脉溶栓后桥接血管内治疗，既往研究发现标准剂量rt-PA对颅内大动脉闭塞的再通不理想［8］。本资料发现，相比低剂量，标准剂量rt-PA 并不能显著提高接受血管内桥接患者的血管再通率，包括术前、术后。由于本研究没有将未使用rt-PA 患者纳入研究，结果并不意味着静脉注射rt-PA 在再通闭塞动脉方面无效，仅表明标准剂量的rt-PA 对血管开通方面并不优于低剂量组。

房颤患者发生AIS 静脉溶栓后出血的风险相比非房颤的患者要明显增高。有研究指出，伴房颤的AIS 患者静脉溶栓后出现颅内出血的概率最高可达50%，而且梗死面积大、发病时间长的患者发生颅内出血的风险越高［9］。近年国内有学者研究发现使用低剂量rt-PA溶栓对于合并房颤的AIS 患者更安全有效［10］。但目前尚无合并房颤的AIS 桥接治疗中使用低剂量rt-PA 的相关研究。房颤患者发生AIS 单纯急诊血管内治疗患者也有一定比例的出血风险。本资料发现，小剂量rt-PA 组脑出血的发生率低于标准剂量组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组之间3 个月预后良好率和病死率无明显差异。分析其原因，可能与本资料中出现症状性脑出血相对较轻有关。

本资料是首次在桥接治疗的背景下研究合并房颤的急性缺血性脑卒中患者静脉使用rt-PA 剂量的随机对照研究。研究表明，低剂量rt-PA 组相比标准剂量组总体血管再通率、3 个月预后、病死率情况一致，有较低的脑出血风险。考虑rt-PA 目前价格昂贵，结合临床疗效、安全性和药物经济学评价，推荐使用低剂量rt-PA 进行治疗。但本资料存在一定的局限性，首先本资料属于单中心研究，研究样本量有限；此外，由于随访时间相对校短，研究结果可能存在一定的偏倚，需大型、前瞻性、多中心进一步验证研究结论。