一道关于“合成抗癌药物Glivec”的原创模拟题*

杨明岸 李俊

摘要： 选取匹配高中生学习能力并体现科学前沿的学术论文为素材，命制一道以“合成抗癌药物Glivec”为情境的综合性有机化学原创模拟题。对解题过程与命题特色进行分析，选取真实的情境作为测试载体，注重信息整理能力的考察，展现化学科学的社会功能。

关键词： 抗癌药物Glivec; 原创试题; 模拟试题解析

文章编号： 1005-6629（2021）02-0075-07

中图分类号： G633.8

文献标识码： B

在深入研读《普通高中化学课程标准（2017年版）》的基础上[1]，精心设计了一道有机化学原创题，为高中学业水平等级性考试服务。以瑞士诺华公司推出的抗癌药物Glivec的新工艺合成路线为背景[2～4]，检测学生的信息整合与化学语言表达能力，挖掘学生身上的创造性潜质以实现有效的分层考核。基于化学学科核心素养的测试宗旨，在真实的情境中设计进阶的测试任务，发挥学科独特的育人功能，以期为教师教学思路的拓宽与学生综合能力的培养产生积极的影响。

1  原创试题

Glivec在治療慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤上的显著疗效，引起了科学界的极大关注。有关Glivec的一种合成路线如下图1所示。

已知：

① 化合物E不能被弱氧化剂氧化

② 芳甲基位的氢与（NBS）可发生取代

反应，其产物为α-溴代物

③ （a） R1NH2+R2COXR1NHCOR2+HX

（b） R1NH2+R2COOR3R1NHCOR2+R3OH

（c）   BrO  OH+NH3

NH2O  OH

回答下列问题：

（1） 对于化合物K，下列说法正确的是（不定项）

a. 可以在酸性或碱性的条件下发生水解反应

b. 属于合成高分子化合物

c. 既能发生取代反应，也能发生加成反应

d. 分子内存在手性碳原子

（2） E中所含的官能团有        ，由G生成H的反应类型是        。

（3） 含C、 H、 O三种元素的未知物P经氯化、水解和酰化等步骤后，得到收率高、纯度高的产物I，经元素分析仪测定该未知物P中碳的质量分数为78.64%，推测P的化学名称为        。由H与I生成J的化学方程式为                。

（4） G的结构简式为        ，由B生成C的化学方程式为                （需注明具体的试剂）。

（5） 已知C比未知物W的相对分子质量小28， W的同分异构体中能同时满足以下条件的结构简式为                        。

① 1H-NMR有5种类型氢原子的吸收峰，峰面积之比为2∶2∶2∶1∶1

② 1mol的化合物W理论上最多能消耗2mol NaOH，与NaOH完全反应后，所得到的有机物中氢原子的种类完全相同

③ 不能发生银镜反应，但能与饱和NaHCO3溶液反应放出CO2

④ 遇FeCl3溶液不显示特征颜色

（6） 由G生成H的反应可用Pd/C作催化剂加氢，但工艺制备常在水合肼（NH2—NH2）、 80℃的条件下进行，试从工艺生产的角度简述主要原因：                     。

（7） 根据专利报道，Glivec（甲磺酸伊马替尼）的α或β晶型（经X射线衍射仪测定）可用以下几种溶剂组合来制备（见表1）。

（a） 已知不同的溶剂对于不同晶型的形成会有一定的影响，由此试推测Glivec β晶型形成的原因。

（b） 上述结晶条件均可顺利制备得到Glivec的晶型，但都存在残留溶剂偏高的现象，试分析引起的原因。

表1  溶剂组合与结晶条件对Glivec晶型形成的影响

序号溶剂组合结晶条件概述晶型

1丙酮在丙酮中成甲磺酸伊马替尼，回流20分钟左右，降温至20～30℃搅拌结晶α

2丙酮和水在丙酮和水混合溶液中成盐，加热溶解，活性炭脱色，过滤，降温至0～20℃结晶β

3甲醇和丙酮在甲醇中成盐，加热溶解，活性炭脱色，过滤，加入丙酮，降温至0～10℃结晶β

4乙腈

（CH3CN）乙腈中成盐，加热至60℃，保温30分钟左右，活性炭脱色，降温过滤，减压浓缩，加入晶种搅拌结晶6小时左右α

（8） 结合本题合成路线和已知信息②、③，以对甲基苯甲酸甲酯和NNNNH2为原料制备Glivec，设计合成路线（其他试剂任选）。

2  解题思路

（1） 化合物K中存在肽键，在加热的条件下可与强酸或强碱发生水解反应;有机高分子化合物按来源可分为天然高分子化合物和合成高分子化合物，相对分子质量一般高达104～106，明显K的相对分子质量不处于该数量级中，故不属于合成高分子化合物;K分子中苯环上的氢原子可以发生取代反应，含碳碳双键、碳氧双键可发生加成反应（如加氢还原）;K中不存在同时满足sp3杂化且连有四个不同基团的碳原子，不存在手性碳原子。故ac两项正确。

（2） 根据E的分子式可计算出不饱和度Ω=5，由已知信息①可得E中不含有羟基或醛基，由E→F可知，E中含有吡啶环。还缺一个不饱和度，故碳与氧之间形成双键，且剩余的两个碳原子必须处在同一链上，形成酮基，据此推出E的结构式为NO，所含的官能团为碳碳双键、（酮）羰基、吡啶环;对NH2—NH2的价键结构进行分析，不难推出NH2—NH2具有较强的还原性，可使G发生还原反应[为合理控制难度，该题在第（6）小题的题干信息“催化加氢”中有一定的暗示。该反应实际上是由—NO2→—NH2的过程，属于还原反应，这是本题尤其需要注意的地方]。

（3） 综合已知信息③-（c）、 K的结构式、以及I中含有氯原子等信息，通过“切割法”与正逆推断结合的方式可知J的结构简式为。I的不饱和度Ω=5，可根据其分子式以及J推测出I中含有苯环与碳氧双键，且苯环上有两个处于对位的取代基，得到I为。由元素的组成以及碳原子的质量分数可判断出P的分子式为C8H10O，不饱和度Ω=4，即苯环取代基上的碳与氧只能形成单键，综合来看，P为;由信息③-（a）以及逆合成分析法，可得H为。

（4） G→H发生还原反应，H中含有特征官能团“—NH2”，根据中学阶段涉及到的知識范围并综合整个合成路线的线索来看，可相应地推出G中含有—NO2，结构式为（G的推导思路不唯一，亦可从A顺推至D后再结合F、 H，采用正、逆推断结合法对已知分子进行“切割”与“嵌入”，但这种方法对学生的知识水平以及推断能力要求较高，故此方法仅供参考）。

（5） 根据A的分子式，可计算出其不饱和度Ω=4，即A为。结合NH2OH、 D的结构简式，可推知A→B为引入氨基的过程，发生邻位取代的氨基化反应，B为NH2。G的苯环上连有硝基，观察后发现A→B， C→D， D+F→G均无明显引入硝基的“痕迹”，B→C可能为课内所学的硝化反应。综合来看，该假设与整个合成反应所搭建的基本骨架相吻合，故试剂为硝酸、浓硫酸，产物C为NH2NO2，分子式为C7H8N2O2。W比C的相对分子质量大28，恰好相差了一个碳原子与一个氧原子，可确定W的分子式为C8H8N2O3，不饱和度Ω=6。据条件，W中含有苯环、酰胺基（肽键）和羧基，不含有醛基或（酚）羟基。由1H-NMR的峰面积之比可推出分子具有一定的对称性，苯环上的两个取代基处于对位，最后确定W为。

（6） 氢气在Pd/C作为催化剂的条件下还原有机物对设备的要求较高，投入的成本也高。且氢气属于易燃易爆的气体，操作过程需格外谨慎。改用水合肼后，不需要氢气作为原料，并改善了反应条件（80℃，利用低温共沸的原理），在经济效益与生产安全两方面都体现出优势。

（7） （a） 通过表格内容可知，溶剂组2和3形成β晶型，溶剂组1和4形成的是α晶型。从共性来看，前三组溶剂均含有丙酮，区别在于组2中的水和组3中的甲醇均含有羟基。从溶剂的角度进行推测，羟基结构有助于β晶型的形成。若要验证该推测，可通过乙醇和丙酮的组合来检验。

（b） 从“微粒间相互作用与物质性质”的角度出发，每组溶剂分子中均含有像O、 N这样电负性大、半径小的“特殊”原子，而溶质分子Glivec中存在较多含氢的N原子，在成盐结晶的过程中易与溶剂分子之间发生缔合作用（弱相互作用），即形成分子间氢键，进而造成残留溶剂的含量偏高。

（8） 参考本题的合成路线，要制得Glivec的关键点是合成化合物K，结合题干所给的原料之一和已知信息②③，根据逆合成分析法与“切断法”，可逐步倒推出对甲基苯甲酸甲酯，基本骨架如下图2所示。

3  参考答案

（1） ac

（2） 碳碳双键、（酮）羰基（其他官能团不作要求，可不答）;还原反应

（3） 对甲基苯甲醇（对甲基苄醇、4-甲基苯甲醇、4-甲基苄醇均可）

（条件可写“加热”）

（4）

（5）

（6） 在降低成本的同时，又提高了反应的安全性。

（7） （a） 溶剂组2与3中除了均有丙酮外，还分别含有水和甲醇。水和甲醇中均含有羟基，羟基的结构有助于β晶型的形成。

（b） Glivec分子中有含氢的N原子，在成盐结晶过程中会与溶剂发生分子间的缔合作用，形成分子间氢键。

（8）

本设计题完整的合成路线如图3所示。

4  命题思路

本题的解答

需要学生在仔细观察分子结构的基础上，全面理解命题特色并有效整合相关的信息，对学生思维的整体性以及处理信息的灵活性提出了较高的要求[5];相比较于传统有机化学题目的设计，具有素养、情境、问题和知识四个要素，充分展现化学学科核心素养的导向作用。在严格遵循课标的基本要求上进行设计，知识覆盖面广，创新程度高，能为中学未来面对高中学业水平等级考试的备考或命题提供参考。

4.1  梯度适中，具备选拔功能

高中学业水平等级考试面向的对象是选择化学作为计入高校招生录取总成绩的学生，除了必修内容外，还需要修习选择性必修课程全部模块的内容。在命制题目时合理、科学地调控各小题的难度，是整个设计过程的重要环节之一。前面问题的设置难度适中，让大多数学生能够快速入手以适应题目的节奏，确保这一模块的基本分。进而有序地过渡到高阶的题目，注重考察学生的基础知识、思维能力与创新意识，有利于基础扎实且具备化学素养的学生脱颖而出。该合成路线给出了起始物A与E的分子式、产物Glivec未成盐前的结构式及部分特征信息，这样的精心设计有助于兼顾大部分学生的实际能力，让大家都有一个良好的开端。部分题目要求学生有意识地综合相关信息，作出深层次的判断与推理。以第（7）小题为例，本题借鉴了2019年全国Ⅲ卷第36题（4）的设计思想，解答的关键点在于梳理出四组溶剂分子在结构上的共性及与Glievc结构的关联。把题干中所给的有效信息加以归纳，目标问题转换成熟悉的关联问题，将所学的课内知识进行迁移，串起两者间的线索，看起来较为复杂的题目便迎刃而解。试题的区分度高，学生想得高分比较困难，但基本一分不得的极端情况难以发生，整体趋向于高斯分布。涉及的考查情境、考查内容与考查要求见表2[6]。

4.2  打破模块间界限，凸显知识间交叉

在理科综合模式下的高考，全国卷化学中“物质结构与性质”与“有机化学基础”作为选考模块，学生只需“二选一”作答即可。因此命题者需要格外注意模块之间的独立性，否则容易产生超纲的现象，影响试题的信度。而在新高考模式下，这两个模块都被纳入化学必考的内容中，属于考纲范围之内。此外，物质结构中理论知识的指导作用，有助于拓宽认识有机化合物结构的基本角度与思路，深化“结构决定性质”的化学观念，加强学生高阶思维能力的培养。本次命制的有机

题在保留传统高考命题风格的基础上，巧妙地融合了化学与社会发展、微粒间的相互作用与物质的性质两个主题的部分内容，丰富了考察内容的层次性。在聚焦学科关键能力的同时，突出了化学思维与科学方法的重要作用以及化学知识点之间的交叉与融合。测试问题的各项内容如表3所示[7， 8]。

4.3  立足课标，关注新增的修订重点

本次命制的题目渗透了2017年版新课标在“有机化学基础”模块的主要修改变化，具体阐释如下： 增强从化学键与极性的角度解释与预测有机化合物的相关性质，明确对氨基、酰胺基等官能团的认识，彰显化学与生命科学的联系。当前，新型仪器技术是研究有机

题号知识内容认知类型核心素养类型核心素养水平描述学业质量水平

（1） 有机物的结构与性质领会

（2） ①官能团辨认

（2） ②反应类型辨认

宏观辨识与微观探析

证据推理与模型认知能从宏观与微观结合的视角对物质及其变化进行分类和表征;能描述或预测物质的性质和在一定条件下可能发生的化学变化

能运用化学符号描述和表征常见简单物质

能从宏观和微观结合上收集证据，能依据证据从不同视角分析问题，推出合理结论2-1

2-1

（3） ①命名

（3） ②化学方程式

（4） ①结构式

（4） ②化学方程式

（5） 同分异构体领会、推理宏观辨识与微观探析能运用化学符号描述和表征常见简单物质

推理宏观辨识与微观探析、证据推理与模型认知能依据物质的微观结构，描述或预测物质的性质和在一定条件下可能发生的化学变化;能依据各类物质及其反应的不同特征寻找充分的证据能解释证据与结论之间的关系

推理、分析宏观辨识与微观探析能从宏观与微观结合的视角对物质及其变化进行分类和表征3-1

（6） 化学与技术应用、分析科学态度与社会责任具有理论联系实际的观念，能依据实际条件并运用所学的化学知识和方法解决生产、生活中简单的化学问题;能依据“绿色化学”思想对某一个化学过程进行分析，权衡利弊3-4

（7） 分子间相互作用（氢键）应用、综合宏观辨识与微观探析能依据物质的微观结构，评估某种解释或预测的合理性;能从宏观与微观结合的视角对物质及其变化进行分类和表征4-1

（8） 合成路线综合、评价科学探究与创新意识、证据推理与模型认知、宏观辨识与微观探析能对已有结论进行反思，提出新的设想;能依据各类物质及其反应的不同特征寻找充分的证据;

能对复杂的化学问题情境中的关键要素进行分析以建构相应的模型;能描述或预测物质的性质和在一定条件下可能发生的化学变化4-14-3

注：“（2）①”代表第（2）小题的第一个空，以此类推;学业质量水平编号的具体意义可参考《普通高中化学课程标准（2017年版）》第五章（二）。

化学的基本工具，新课标规定“知道红外光谱、核磁共振等现代仪器分析方法应用于有机物分子结构的测定”这一要求，但不涉及谱图的定量分析，因此没有刻意针对仪器本身单独命题，而是将其融入已知信息或题干中起到点睛的作用，侧重于表层定性的功能。补充从氧化还原反应认识有机反应的视角，传统的有机化学题多为考察常见的取代反应、加成反应和消去反应，加强氧化还原的教学是对必修核心概念的衔接与呼应，与重视有机合成在人类生活生产实际中的应用价值。人工合成的具有特殊功能的有机物在提高生活质量促进社会发展中作出了卓越的贡献，其合成路线的精髓在于碳骨架的建立、官能团的转化与结构的比较。综上所述，本题在设计上旨在引导学生建立起“结构—性质—应用”的认识框架，进而理解和掌握高中有机化学的核心问题。

参考文献：

[1]中华人民共和国教育部制定. 普通高中化学课程标准（2017年版）[S]. 北京： 人民教育出版社， 2018： 7.

[2]Kuznetsova N.I.， Kuznetsova L.I.， Detusheva L.G.， et al. Amination of benzene and toluene with hydroxylamine in the presence of transition metal redox catalysts [J]. Journal of Molecular Catalysis A Chemical， 2000， 161（1～2）： 1～9.

[3]Sheng Chang， ShiLiang Yin， et al.. Design and Synthesis of Novel 2Phenylaminopyrimidine （PAP） Derivatives and Their Antiproliferative Effects in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells [J]. Molecules， 2009， （14）： 4166～4179.

[4]許鹏飞. 酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼合成新工艺的研究[D]. 长沙： 湖南中医药大学硕士学位论文， 2011.

[5]王星乔， 周千红， 包朝龙. 浙江选考化学有机加试题命制实践及教学启示[J]. 化学教学， 2018， （5）： 81～86.

[6]江合佩， 单旭峰. 基于高考评价体系的化学科考试命题研究[J]. 教育测量与评价， 2020， （4）： 3～9， 64.

[7]叶军. 原创有机选考模拟试题的命制与思考[J]. 化学教学， 2019， （11）： 83～86.

[8]刘雅莉， 赵海燕. 高考化学题库内部结构的设计[J]. 中国考试， 2013， （4）： 13～20.