不典型结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的病例回顾及分析

沈翰超，蒋路云通信作者，刘洋，谢艳

(成都中医药大学附属医院耳鼻咽喉科，四川 成都 610075)

0 引言

结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤鼻型(Extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type，ENKTCL)是一种具有高度侵袭性的结外原发性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。发病率低，仅占非霍奇金淋巴瘤的0.5%[1]。目前已有文献报道，其发病多与EB病毒(EBV)感染密切相关[2]。该病常见于亚洲和中南美洲，东南亚地区发病率约为0.25/10万[3]。临床上常表现为鼻腔及面部中线部位进行性毁损性病变[4]，同时在皮肤、胃肠道、睾丸、脑、唾液腺、胰腺、软组织、肾上腺、心脏、肺、胰腺和骨髓中也可见相关病灶[5-7]。在临床实际中，该病起病隐匿，症状及体征差异化大，易被漏诊、误诊。为此，特报道一例症状表面不典型的NKTCL患者，增强从业人员对该病的认识、诊断及治疗。

1 病例基本资料

1.1 患者基本情况

患者中年女性，因“发现左侧耳后包块伴疼痛、发热1+月”入院，既往无其他病史。左侧耳后及颈部肿胀、疼痛，疼痛程度剧烈，伴发热、口干、张口受限、吞咽梗阻。查体：左侧耳后及颈部可见大小约5.0cm*6.0cm大小弥漫性肿大包块，局部皮温升高，伴疼痛、颈部活动受限(影像学检查具体见图1)。左侧下鼻甲肿胀，质硬，左侧鼻咽部见大量脓性分泌物附着；张口受限，左侧咽侧壁粘膜增生、隆起。该患者于不同医院多次就诊，且反复行淋巴结穿刺活检，均提示坏死性炎症，未见恶性肿瘤证据。

1.2 检查资料

检查：外周血常规提示未见异常。胸部CT提示：“双肺散在小片状模糊影及结节影，考虑双肺感染(见图1)。”抗感染治疗后复查胸部CT提示：抗感染治疗无效，且肺部多发小结节影(见图2b)。三次痰培养、TB-DNA均为(-)。先后行颈部淋巴结穿刺、下鼻甲活检(见图3)均提示坏死组织未查及肿瘤细胞证据。

图1

图2a

图2b

注：颈部增强MRI提示：“扫及左侧鼻咽-口咽旁软组织肿块影，伴左侧腮腺深部、左侧颏下及颈动脉鞘周围、左侧锁骨上窝多发肿大淋巴结，部分融合，考虑肿瘤性病变伴淋巴结转移，淋巴瘤可能性大。”

1.3 疾病诊疗过程

入院后予头孢唑肟、左氧氟沙星抗感染治疗无效，患者病情复杂，先后排除颈深部间隙感染、颈部结核、Ig4免疫相关性疾病等，但活检仍未查及鼻腔、鼻咽部肿瘤。入院1周后该患者疾病进展迅速，多器官受累，肺部炎性结节较前扩大，纵膈内出现小淋巴结，患者颈部肿胀范围向后延伸至项部，累及斜方肌前缘，向上累及眼眶，患者视力稍下降，向前、侧方累及颈部I、II、IV区以及颏下均出现肿胀，疼痛感明显，张口受限加重，使用地塞米松后减轻，但仅能维持6-8小时。请全院多学科会诊后，考虑恶性肿瘤可能性大，再次于鼻咽部、口咽部多位置活检及颈部淋巴结探查活检，术中完整取出大小约1cm*1cm，表面光滑，质硬淋巴结并送检提示淋巴组织增生性病变伴大量坏死。2周后下鼻甲免疫组化提示：病理诊断：结

图3

图4a

图4b

外鼻型NK/T细胞性淋巴瘤(见图4a及图4b)。

2 讨论

本例患者主要表现为左侧颈部包块疼痛伴发热，骨髓涂片、肺纤维支气管镜、多次活检及细针穿刺均未见明显恶性肿瘤细胞浸润，且反复发热，给予地塞米松后疼痛减轻，对激素敏感，但仅仅维持6-8小时，抗感染效果不佳，故考虑肿瘤可能性大。

ENKTCL是一种罕见的侵袭性NHL，任何年龄阶段均可发病，但目前尚无儿童ENKTCL相关流行病学资料，据有限的回顾性资料显示，ENKTL占儿童NHL的0.2%～1.6%。男性比女性多(男:女=6:1)，平均年龄为38.6年[8]，刘丹娜等[9]的一项研究统计本病的中位随访时间为24个月，患者中位总生存期(overall survival，OS)为72个月。部分研究都表明，ENKTCL与EB病毒关系密切，绝大部分患者存在EB病毒感染，且EB病毒(+)患者预后较差[10]。在本病高发地区，血浆EBV-DNA检测在诊断时间接可以测量淋巴瘤负荷，同时对其定量检测对治疗后疗效评价具有指导意义[11]。也有研究表明鼻腔菌群失调与ENKTCL患者治疗疗效及预后密切相关，针对鼻腔菌群失调的措施有望进一步改善ENKTCL的治疗效果及预后[12]。监测Hb水平及临床分期也可作为评价患者预后的指标[9]。与鼻型相比，有文献表明鼻外型ENKTCL病情进展更加迅速、治疗效果较差及存活时间短[13]。多数患者因鼻腔病变导致鼻塞或鼻部外形改变得以早期确诊，少数因上呼吸道、软组织包块起病[14]、皮下出血为主要症状就诊，而早期难以确诊[15]。刘鹏利等统计ENKTCL误诊率高达71.7%，说明ENKTCL误诊在临床中普遍存在[16]。

本例患者鼻部症状不典型，以颈部包块肿大就诊，对前期的诊治过程造成了一定的困难，最终根据免疫组化得以确诊，其中早期下鼻甲活检、淋巴结穿刺可见大量坏死及出血坏死组织而难以确诊。同时，如果病变部位以小细胞为主或在疾病早期，病理方面不易与炎症或感染性疾病鉴别，这也是本例患者难以诊断原因之一。ENKTCL病理上常表现为嗜血管性，即血管中心性浸润，常伴血管破坏和组织坏死，少数表现为纤维素样坏死。故可疑情况下可多次、多部位活检，结合免疫组化CD3(浆+)、CD56(+)、TIA.1(+)、GZB(+)及EBER(+)可确诊ENKTCL[15]。本例病人CD3、CD56、粒酶B、EBER原位杂交均为阳性。本病对激素敏感，使用激素后肿瘤可能缩小，因此在病理活检前应避免使用激素。而本例患者前期活检前于外院使用过激素，为后期的病理检查制造了较大的干扰。

3 治疗和展望

ENKTCL的治疗主要采取化疗-放疗-化疗“三明治”模式或序贯化疗-放疗的综合性策略，上述均取得良好疗效，显著提高长期生存率，其中化疗方案均包含门冬酰胺酶并剔除蒽环类药物。目前同步放化疗、序贯化放疗被公认为Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL的一线治疗策略。Ⅲ/Ⅳ期ENKTCL应选择包含门冬酰胺酶的联合化疗。靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗对复发难治ENKTCL具有良好的抗肿瘤活性。难治性或Ⅳ期患者也可选择异基因干细胞移植[17]。综上所述，ENKTCL患者通常隐匿发病表现，应尽早寻找原发灶的病理活检来明确诊断。积极完善影像学检查，考虑恶性肿瘤的可能性。同时将EB病毒筛查作为常规，若EBV-DNA(+)，则需高度警惕ENKTCL的可能。