成人颅脑疾病围术期预防性应用丙戊酸钠血药浓度监测分析

揭 琼,万 盟,赵 拯,朱余兵

0 引言

癫痫发作是颅脑疾病常见的严重并发症之一[1-2]。丙戊酸钠(Sodium valproate,VPA)为广谱抗癫痫药物,临床常作为癫痫大小发作和肌阵挛性发作首选药物,同时丙戊酸钠既有注射剂型又有口服制剂,广泛用于颅脑疾病围术期即刻癫痫发作的预防[3-4]。但丙戊酸钠在临床使用上个体血药浓度差异大,同时毒性反应与患者本身疾病有相似症状,监测丙戊酸钠稳态血药浓度是临床进行个体化治疗必要手段[5]。

目前，关于丙戊酸钠治疗用药血药浓度监测分析的研究较多,但对丙戊酸预防性用药血药浓度监测分析较少[6-7]。本研究通过对我院2019年3月至11月期间预防应用丙戊酸的76例颅脑疾病患者的血药浓度监测结果进行整理，分析影响丙戊酸钠血药浓度的因素,为临床该药个体化使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 基本资料 收集并整理我院2019年3月至11月期间进行丙戊酸钠血药浓度监测的76例因颅骨创伤、脑出血或脑膜瘤等颅脑疾病住院患者信息,包括丙戊酸钠血药浓度监测结果、性别、年龄、体重、肝肾功能、血透情况、丙戊酸钠剂量与剂型、合并用药情况(是否合并碳青霉烯类)等信息。纳入标准:①因颅骨创伤、脑出血或脑膜瘤等颅脑疾病住院的患者;②年龄>18岁,性别不限;③预防性应用丙戊酸钠并进行血药浓度监测的患者。排除标准:预防性应用丙戊酸钠但血药浓度未达稳态的患者。

1.2 血样采集及测定 患者住院期间静脉给药丙戊酸钠针(0.4 g/支)或口服给药丙戊酸钠片(0.2 g/片)或丙戊酸钠缓释片(0.5 g/片),患者在规律使用丙戊酸钠至少5个半衰期即达稳态后,于下次给药前30 min采集静脉血2～4 ml，置于惰性分离胶促凝真空采血管,采用UPLC-MS/MS法快速测定丙戊酸钠稳态谷浓度。测定仪器为ACQUITY UPLC I-Class/Xevo TQD(美国Waters公司),采集的血样经5 000 r/min离心10 min,分离血清并处理后仪器上样分析,用丙戊酸标准品建立标准曲线线性方程,将血样样本中化合物峰面积与内标峰面积比值带入方程，计算血样样本中药物浓度。

根据相关文献[8-9]及我院的参考标准,按照50～100 μg/ml作为丙戊酸钠有效浓度范围判定血药浓度监测结果。

1.3 效果及不良反应 患者住院期间预防性应用丙戊酸钠,未发生抽搐等癫痫发作表现视为未发生癫痫,若发生抽搐等癫痫发作表现视为发生癫痫,收集并记录预防应用丙戊酸钠期间患者发生癫痫的情况及与丙戊酸钠相关的不良反应。

2 结果

2.1 VPA血药浓度监测结果分布及癫痫发作情况 VPA有效浓度参考范围为50～100 μg/ml[8],本研究76例患者VPA平均血药浓度为(51.00±35.22)μg/ml,监测结果位于有效浓度范围内29例(38.2%),低于有效浓度范围41例(53.9%),高于有效浓度范围6例(7.9%)。结果提示,预防应用丙戊酸钠的患者血药浓度在有效浓度范围内的比例并不高(38.2%)。76例预防应用丙戊酸钠的患者4例出现癫痫症状,出现癫痫症状的患者中2例丙戊酸血药浓度低于有效浓度范围,2例在有效浓度范围,但76例患者均未出现明显不良反应,结果见表1。

表1 VPA血药浓度监测结果情况

2.2 不同剂量组VPA血药浓度监测结果 丙戊酸钠推荐起始剂量10～15 mg/kg,本研究76例患者中,21例用药剂量为10～15 mg/kg,监测结果平均血药浓度为43.65 μg/ml,在治疗窗范围内比例为38.1%;8例用药剂量<10 mg/kg,监测结果平均血药浓度为24.32 μg/ml,在有效浓度范围内比例为12.5%,明显低于用药剂量为10～15 mg/kg的患者;而47例患者用药剂量>15 mg/kg,监测结果平均血药浓度为60.03 μg/ml,在有效浓度范围内比例为42.5%,结果提示按照常规起始剂量10～15 mg/kg给药,患者丙戊酸钠血药浓度可能低于有效浓度范围,且达到治疗窗的比例并不高,见表2。

表2 不同剂量组VPA血药浓度监测结果

2.3 不同性别和年龄组VPA血药浓度监测结果 本研究76例患者中,男43例,女33例。男性患者丙戊酸钠平均血药浓度为(44.10±32.56)μg/ml,低于女性患者丙戊酸钠平均血药浓度(60.02±37.19)μg/ml,女性患者丙戊酸钠血药浓度高于有效浓度范围比例达18.2%,显著高于男性患者，差异均有统计学意义(P<0.05),结果见表3。按18～44岁(青年)、45～59岁(中年)、60～74岁(年轻老年)和>75岁(老年)分为4个年龄组,其中45～59岁年龄组丙戊酸钠平均血药浓度为(58.21±33.51)μg/ml,高于其他年龄组,在有效浓度范围内比例达52%,但与其他组相比,差异无统计学意义(P>0.05),各年龄组VPA血药浓度监测结果见表3。

表3 不同性别和年龄VPA血药浓度监测结果

2.4 不同剂型VPA血药浓度监测结果 预防性应用丙戊酸钠的76例患者中,应用VPA针剂的有60例,VPA普通片的有7例,VPA缓释片的有9例,应用VPA针剂比例明显高于其他两种剂型,这可能与住院患者疾病和用药特点有关。结果显示,针剂组患者丙戊酸钠平均血药浓度为(54.89±35.77)μg/ml,高于普通片(45.98±36.58)μg/ml和缓释片(35.27±29.43)μg/ml,在有效浓度范围内的有24例,占40%;普通片在有效浓度范围内的有3例,占42.9%;缓释片在有效浓度范围内的有2例,占22.2%。分析结果显示,针剂组平均血药浓度高于普通片和缓释片,但在有效浓度范围分布方面,三组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同剂型VPA血药浓度监测结果

2.5 患者肝肾功能与VPA血药浓度监测结果 本研究76例患者在预防应用丙戊酸钠期间均进行了肝肾功能检测,肝功能异常患者例数为16例,占比21.1%,丙戊酸钠平均血药浓度为(41.02±32.24)μg/ml,低于肝功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。大部分患者肾功能正常,异常患者例数仅为3例,其中有1例患者在应用VPA期间进行血透,但由于数量太少,结果可能存在偏倚。患者肝肾功能情况与VPA血药浓度监测结果见表5。

表5 肝肾功能VPA血药浓度监测结果

2.6 患者合并用药与其血药浓度监测结果 76例患者中11例在预防性应用丙戊酸钠期间合并使用碳青霉烯类药物,其中8例合并使用美罗培南,2例合并使用比阿培南,1例合并使用亚胺培南。监测结果显示,合并使用碳青霉烯类的患者丙戊酸钠平均血药浓度为(23.82±23.62)μg/ml,在有效浓度范围内的患者仅1例,占比仅为9.1%,其平均血药浓度值及在有效浓度范围内患者的占比均显著低于未合并使用碳青霉烯类的患者(P<0.05),见表6。

表6 合并用药VPA血药浓度监测结果

3 讨论

颅脑疾病围术期预防性应用抗癫痫药物以预防早期癫痫发作,可选择的非口服抗癫痫药物有苯妥英钠、丙戊酸钠和苯巴比妥等,在静脉用药达到疗程后序贯使用相应的口服制剂,其中首选推荐药物为苯妥英钠或丙戊酸钠。其中,丙戊酸钠由于具备多种剂型优势在临床上使用广泛,但由于其治疗指数低,血药浓度个体差异大,常规用药效果往往不同,同时毒性反应与患者本身疾病有相似症状等特点,与苯妥英钠相比,也更易发生不良反应。因此,通过监测丙戊酸钠血药浓度并及时调整丙戊酸钠用法用量,将丙戊酸钠血药浓度稳定在有效浓度范围内,以提高疗效和降低不良反应发生率,有助于促进安全有效的个体化给药,并更好地改善患者生活质量。

本研究结果显示,76例患者中,只有29例(38.21%)患者丙戊酸钠血药浓度位于有效浓度范围。当血药浓度低于有效浓度范围(<50 μg/ml)时,可能会出现治疗失败或疗效欠佳的情况,当血药浓度高于有效浓度范围(>100 μg/ml)时,则可能发生不良反应。本研究提示,预防性应用丙戊酸钠的患者,临床可能需要结合患者疗效及监测结果及时调整用药方案。

影响丙戊酸钠血药浓度的因素是多方面的,可能包括用药剂量、性别、年龄、体重、肝肾功能和合并用药等方面[10]。通过76例患者丙戊酸钠血药浓度监测结果发现,按照常规起始剂量10～15 mg/kg给药,血药浓度可能低于有效浓度范围,且达到有效浓度范围的比例并不高,仅为38.1%。除了剂量因素之外，不排除同时受其他因素影响。女性患者丙戊酸钠血药浓度高于有效浓度范围比例达18.2%,显著高于男性患者,结果与相关研究有差异[11],不排除相关研究患者年龄因素影响。本研究中,45～59岁年龄组血药浓度高于其他年龄组,在有效浓度范围内比例达52%。研究提示,患者性别和年龄也会影响丙戊酸血药浓度,可能是由于不同性别、年龄组患者肝药酶活性不同,体内丙戊酸钠代谢和清除速率不同。本研究发现，肝功能异常患者血药浓度监测值低于肝功能正常组,肾功能异常组丙戊酸钠平均血药浓度高于肾功正常组,但由于大部分患者肾功能正常,异常患者仅有3例,数量太少,结果可能存在偏倚。此外,本研究发现，针剂剂型患者丙戊酸钠平均血药浓度高于普通片和缓释片,这可能由于剂型特点,针剂剂型不受药物吸收过程影响。本研究也发现，使用丙戊酸钠常规剂量患者血药浓度监测值最低能低于10 μg/ml,分析发现患者合并使用了碳青霉烯类药物,在76例患者中有11例在预防性应用丙戊酸钠期间合并使用碳青霉烯类药物,其平均血药浓度为(23.82±23.62)μg/ml,在有效浓度范围内的患者仅1例,其平均血药浓度值及在有效浓度范围内患者占比均显著低于未合并使用碳青霉烯类的患者。

综上分析,对于因颅脑疾病如颅骨创伤、脑出血或脑膜瘤等住院的患者，在围术期可能由于生理病理状态改变,以及并发症和使用多种药物等因素,临床预防性应用丙戊酸钠期间,其丙戊酸钠血药浓度个体差异较大,达到有效浓度范围的比例可能并不高。同时,影响丙戊酸钠血药浓度的因素是多方面的,可能涉及到药物用药剂量和剂型、性别、年龄、肝肾功能和合并用碳青霉烯类等因素。其中，合并用碳青霉烯类患者丙戊酸钠平均血药浓度最低,影响程度可能最大。此外,丙戊酸钠血药浓度也可能受基因多态性的影响,但本研究中暂未探讨此因素,待后期扩大样本进行研究。因此,本研究提示，在颅脑疾病围术期预防性应用VPA期间,建议条件允许时应定期监测患者VPA血药浓度,尤其当患者肝功能异常、合并使用碳青霉烯类如美罗培南、亚胺培南等时,结合监测结果和患者临床症状及时调整药物使用种类和剂量,以提高药物的预防作用并降低药物的不良反应。