钠-葡萄糖共转运酶2抑制剂降低心血管和肾病风险

逯丽丽,韩 溦,郝 芳

0 引言

糖尿病是心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的独立危险因素,约65%的糖尿病患者死于CVD。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者进行降糖药物治疗的同时，易出现动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic CVD,ASCVD)、心力衰竭(Heart failure,HF)、肾脏疾病等，从而增加了发生主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)的风险。因此，目前降糖治疗都会进行心血管风险的评估试验,以确保不会增加T2DM患者的心血管风险。钠-葡萄糖共转运蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制剂类药物是较为新型的治疗T2DM的药物,为糖尿病患者提供了新的选择,近年临床研究显示,SGLT-2抑制剂对CVD有良好的预防作用[1],可降低肾病风险,给T2DM患者带来了新的希望。本文详细梳理了目前在我国批准上市并进入国家医保目录的3种SGLT-2抑制剂(恩格列净、卡格列净和达格列净)的临床数据,对SGLT-2抑制剂预防T2DM患者CVD和肾病的临床疗效和安全性,以及不同的SGLT-2抑制剂对心血管收益和风险之间的异同进行综述,为临床全面了解并合理使用此类药物提供参考。

1 SGLT-2抑制剂的作用机制

SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏近端小管中的SGLT-2共转运体，阻止葡萄糖在肾脏被重吸收,促进肾脏排出葡萄糖,导致血糖水平降低。SGLT-2抑制剂不通过刺激胰腺B细胞功能起作用,因此即使B细胞功能降低或丧失后,SGLT-2抑制剂类药物依然能够起到降糖作用[2]。

SGLT-2抑制剂类药物减少MACE的确切机制目前尚不完全清楚,有研究显示，SGLT-2抑制剂类药物通过渗透利尿,能适度降低血压,减少心脏前、后负荷,有效缓解甚至逆转左心室肥厚,降低心脏左心室整体纵向应变,从而起到心血管保护作用。此外,通过抑制SGLT-2共转运体,SGLT-2抑制剂每天通过肾脏排出60～100 g葡萄糖,导致体重减轻[3],改善肥胖,从而起到降低心血管疾病风险的保护作用。

2 3种SGLT-2抑制剂的心血管保护作用

多项研究结果显示,SGLT-2抑制剂类药物在降糖同时有心血管保护作用,显著减低T2DM患者的MACE发生率,同时SGLT-2抑制剂使心衰患者的住院率降低[4-6],这是目前其他种类降糖药物都不具备的独特药理作用。

恩格列净于2019年11月8日获批在我国上市使用,用于改善T2DM患者的血糖控制。评估恩格列净降低心血管疾病风险的EMPA-REG OUTCOME研究，最先发现该类药物可以带来心血管保护的作用,能够显著降低心血管疾病死亡风险。EMPA-REG OUTCOME研究历时3.1年,纳入了7 028例糖尿病合并CVD的受试者，评估了对非致命性心肌梗死(Myocardial infarction,MI)或非致命性脑卒中患者心血管疾病发病率和死亡率的影响[4]。

卡格列净于2018年7月12日获批在我国上市使用,用于改善成人T2DM患者的血糖控制。评估卡格列净降低心血管疾病风险的CANVAS(Canaglifozin Cardiovascular Assessment Study)研究的结果指出，卡格列净能降低T2DM患者的MACE(心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风)的风险。CANVAS方案包括2009年的CANVAS试验和2014年的CANVAS-R试验，共有10 142例T2DM和高心血管疾病风险患者(其中72.2%的患者有ASCVD病史,14.1%的患者存在既往HF史)，进行了至少188.2周的评估观察[5],旨在评价卡格列净治疗T2DM和HbA1c≥7%的患者时，在复合心血管死亡、非致命性MI或非致命性脑卒中的安全性和有效性。

达格列净于2017年3月13日获批在我国上市使用,评估达格列净降低心血管疾病风险的DECLARE-TIMI58研究指出达格列净能明显降低心血管疾病死亡、非致命性MI或非致命性脑卒中的风险[6]。该研究观察时间的中位数为4.2年。研究纳入了17 160例患者,针对主要的安全结果复合MACE(心血管死亡、MI或缺血性脑卒中)和有效性结果下的复合MACE。

因此，很多糖尿病的临床指南都将SGLT-2抑制剂类降糖药列为糖尿病治疗的一线药物,糖尿病合并心血管疾病高危因素患者的首选用药,糖尿病合并肾脏疾病的推荐用药。

3 3种SGLT-2抑制剂在防治CVD疾病作用的异同

研究表明,3种SGLT-2抑制剂都可以降低心血管原因的复合死亡率[4],其中恩格列净组心血管原因的复合死亡率降低了14%(P<0.001),绝对率为10.5%,而安慰剂组为12.1%(HR=0.86,95%CI:0.74～0.99)。卡格列净与安慰剂相比,能明显降低心血管死亡、非致命性MI或非致命性脑卒中的风险(HR=0.86,P<0.001),在T2DM合并CVD的受试者中,服用卡格列净与安慰剂相比,能使心血管死亡、非致命性MI和非致命性脑卒中的风险下降18%[5]。达格列净组MACE的绝对风险比安慰剂组降低了2.6%(15.2%vs.17.8%,P=0.039),心血管死亡风险降低18%(P=0.029 4)[6]。

虽然3种SGLT-2抑制剂使整体MACE风险降低,但对MACE的单独指标评估中,3种SGLT-2抑制剂显示的结果并不一致,恩格列净(4.8%)与安慰剂(5.4%)相比，对MI的降低没有统计学意义[4],发生致命性脑卒中的差异无统计学意义(0.3%vs.0.5%,HR=0.72,95%CI:0.33～1.55,P=0.40),在预防短暂性脑缺血发作上也没有统计学意义(HR=1.05,95%CI:0.82～1.35,P=0.87)[7],在有T2DM和冠状动脉旁路移植术病史的受试者中[8],与安慰剂相比,没有观察到对MI或中风风险相关的差异(HR=0.50,95%CI:0.32～0.77)。卡格列净的CANVAS 研究发现，卡格列净使出血性脑卒中风险(HR=0.43,95%CI:0.20～0.89)明显减少,但是对缺血性脑卒中(HR=0.95,95%CI:0.74～1.22)[9]则无明显减少。而达格列净未对MACE的单独指标进行评估。

恩格列净组T2DM合并HF受试者HF风险和HF住院率(Hospitalization for heart failure,HHF)得到显著改善,受试者HHF降低了35%(P<0.002),而T2DM合并冠状动脉旁路移植术的受试者服用恩格列净后[8-10],心血管死亡风险降低了48%(HR=0.52,95%CI:0.32～0.84),HF的风险降低了50%。卡格列净的CANVAS试验也揭示了在T2DM合并HF患者中对HF的获益[11],与安慰剂相比,卡格列净能降低T2DM合并HF患者HHF的发生率(4.9%vs.5.8%,P=0.005),使HF的绝对风险降低了1.9%(8.6%vs.10.5%,P=0.046)[12]。研究显示，HHF风险的下降与卡格列净的剂量无关(100 mg与安慰剂:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03;300 mg与安慰剂:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03)。达格列净的DAPA-HF研究首次发表关于SGLT-2抑制剂在无糖尿病的HF患者中使用的结果,达格列净导致HF的风险降低30%(P<0.000 1)[13],并可以减少HF患者的死亡和住院率,达格列净降低心血管疾病风险的作用与是否存在T2DM史无关。同时,T2DM合并HF患者心血管死亡或HF比例降低了26%(P<0.000 1)。

对血压与体重的影响:与安慰剂比较,服用卡格列净的患者HbA1c平均降低0.58%,体重平均降低1.60 kg,收缩压、舒张压平均降低3.93、1.39 mmHg(P<0.001)[5]。达格列净使HbA1c降低了0.42%(95%CI:0.40～0.45),体重减轻1.8 kg(95%CI:1.7～2.0),收缩压、舒张压平均降低2.7、0.7 mmHg(95%CI=2.4～3.0、0.6～0.9)[6]。恩格列净未显示相关数据。

4 3种SGLT-2抑制剂在防治肾脏疾病之间的异同

有报道，1 020例T2DM合并肾脏疾病患者中，服用恩格列净的受试者降低肾脏终点事件风险达39%,心血管疾病死亡风险降低了29%(HR=0.71,95%CI:0.52～0.98),全因死亡风险降低了24%(HR=0.76,95%CI:0.59～0.99),HHF风险降低了39%(HR=0.61,95%CI:0.42～0.87),全因住院风险降低了19%(HR=0.81,95%CI:0.82～0.92),证明了恩格列净在肾病患者中的临床应用潜力[10]。

卡格列净的CANVAS研究结果表明,服用卡格列净的T2DM合并肾脏疾病患者出现蛋白尿的比例也有所下降(HR=1.70，95%CI:1.51～1.91)[9]。2019年关于卡格列净的CREDENCE 研究显示，卡格列净具有肾脏保护作用，可缩短血清肌酐加倍的时间,降低T2DM和糖尿病肾病患者终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)、心血管死亡和HF的风险[14-15]。该项研究推动了2019世界肾脏病大会将SGLT-2抑制剂类降糖药推荐为治疗糖尿病合并慢性肾脏病的最有效的药物和首选用药。该研究纳入了4 401例患有T2DM、慢性肾脏疾病及出现蛋白尿的受试者,结果显示,服用卡格列净的患者终末期肾病发生时间、血清肌酐加倍时间、肾或CVD死亡的主要复合结果比接受安慰剂的患者低30%(HR=0.10,95%CI:0.59～0.82,P<0.001),主要复合结果的相对风险比接受安慰剂者低34%(HR=0.66,95%CI:0.53～0.81,P<0.001),ESRD的相对风险降低32%(HR=0.68,95%CI:0.54～0.86,P=0.002)。同时该研究还显示，卡格列净组受试者心血管死亡、MI或中风的风险较低(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01),HHF也较低(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80,P<0.001)。因此,卡格列净获批用于治疗T2DM和糖尿病肾病合并白蛋白尿的患者,可降低ESRD、心血管死亡、HHF和血清肌酐加倍的风险。

达格列净的DECLARE肾终点研究是迄今规模最大、入组人群中肾功能接近正常比例最高(93%)的研究。研究结果显示，达格列净可降低肾脏终点事件风险达47%(HR=0.53,95%CI:0.43～0.66)。即使在肾功能正常的人群[eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)],依然能看到肾脏保护终点的显著获益,有效降低肾脏事件风险达50%,是迄今唯一以正常肾功能为主要人群实现肾脏事件风险降低的SGLT2抑制剂。因此，对于糖尿病合并高血压患者，应尽早联用达格列净,尽早使心肾获益。无论是在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病还是心血管危险因素的人群中,达格列净均能显著降低肾脏事件风险,分别为45%和49%。WCN2019公布的研究结果显示，达格列净单药或者联合沙格列汀使用,即使使用了RASI,依然能显著降低尿白蛋白/肌酐(21%/38%),延缓eGFR下降2.35、2.44 ml/(min·1.73 m2)，提示达格列净不仅可以有效降低肾脏终点事件,也可以有效降低尿白蛋白这个中间终点。

DAPA-CKD研究评估了达格列净对慢性肾脏疾病、心血管或肾死亡进展的影响,由于研究结果具有非常显著的疗效,独立数据监测委员会决定可以提前终止研究[16],2019年8月,美国FDA为达格列净延缓慢性肾脏病患者肾衰竭进展和预防心血管或肾脏死亡的研发授予了快速审批通道资格。DAPA-CKD研究结论一旦获批,达格列净将成为不限于糖尿病的治疗慢性肾脏病的有效药物,也将成为首个治疗各种慢性肾脏病的降糖药。DAPA-CKD研究也会成为慢性肾脏病和糖尿病临床研究历史上一个里程碑式的研究,因为这个研究,将直接推动慢性肾脏病指南的重新修订。长期以来慢性肾脏病患者的治疗选择有限,尤其是不合并2型糖尿病的患者,达格列净为慢性肾脏病患者的疾病管理带来了希望。

5 正在进行的相关研究

SGLT-2抑制剂对心血管和肾脏展现出来的巨大潜力,促使研究人员开展了更多的研究,以揭示其对疾病单指标的作用。目前仍然有很多针对SGLT-2抑制剂对心血管作用的临床试验正在进行,以揭示其对各类不同的心血管疾病指标的作用,同时也有新的SGLT-2抑制剂上市。

有4个大型Ⅲ期临床研究对恩格列净在HF患者中的作用进行临床评估。包括EMPERIAL-reduced对10 mg/d恩格列净在312例HF射血分数降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)(EF≤40%)的患者进行为期12周的评估;EMPERIAL-preserved评估了纳入315例EF>40%的HF患者，评估10 mg/d恩格列净对运动能力的影响;对5 750例Ⅱ～Ⅳ级HF患者发生心血管死亡或HHF等心血管事件进行评估;对3 600例EF≤40%的患者和NT-proBNP升高的HF患者发生心血管死亡或HHF等心血管事件进行评估。

达格列净的Ⅳ期临床ELUCIDATE 研究(预计2020年7月完成),将测量90例T2DM和正常LVEF患者服用10 mg的达格列净对24周内心脏的影响。DELIVER研究(预计2021年6月完成)纳入4 700例存在NT-proBNP水平升高的Ⅱ～Ⅳ级HFrEF患者,评估1次/d服用10 mg的达格列净对心血管死亡或HHF的影响。DETERMINE-preserved 研究(预计2020年7月完成)纳入400例有结构性心脏病及NT-proBNP水平升高的患者,以评估服用10 mg达格列净在第16周内对6分钟步行距离试验的影响。研究达格列净1次/d 10 mg的剂量是否能使血压正常的T2DM合并LVH患者的LVH功能恢复正常的DAPA-LVH研究结果尚未公布。DEFINE-HF研究登记了263例Ⅱ～Ⅲ级HFrEF和NT-proBNP或BNP升高的患者,正在评估接受达格列净或安慰剂的患者在改善NT-proBNP指标和生活质量方面的平均差异。

5.1 埃格列净 埃格列净于2017年12月被FDA批准上市,用于改善T2DM成人血糖控制的饮食和运动辅助药物。埃格列净的主要心血管结果试验是VERTIS-CV研究,该研究于2013年11月启动,目前结果尚未公布。只有1项较小Ⅱ期临床研究(MK-8835-042)显示,埃格列净使24 h平均收缩压显著下降,1 mg的埃格列净平均下降2.71 mmHg,5 mg的埃格列净平均下降3.73 mmHg,10 mg埃格列净平均下降3.42 mmHg，与对照药物氢氯噻嗪平均下降2.95 mmHg相比,差异无统计学意义(P=0.034,P=0.010,P=0.012,P=0.024)[17],并不优于目前在我国已上市的3个药物。

5.2 索格列净 索格列净是SGLT-1和SGLT-2的双重抑制剂，目前相关的研究结果不多。许多研究正在评估索格列净对CVD的影响,包括SOLOIST-WHF(预计2021年1月完成),SCORED(目标完成日期2022年3月),以及“Safety,tolerability and pharmacodynamic activity of sotaglifozin in hemodynamically stable patients with worsening heart failure”研究(预期2020年11月完成)。

6 讨论

SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物,不仅降糖效果显著,而且对心血管结果也有良好的影响。因此，ADA指南建议使用SGLT-2抑制剂作为糖尿病患者降低心血管并发症的降糖药物。在2018年的ADA指南中,除了利拉鲁肽之外,SGLT-2抑制剂推荐作为T2DM合并ASCVD患者单用二甲双胍未达到足够血糖控制的首选替代治疗药物。在2019年美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议使用SGLT-2抑制剂和二甲双胍治疗患有T2DM和ASCVD的成年人。

SGLT-2抑制剂能延缓CVD风险和肾脏疾病进展,减少MACE的影响,大部分此类药物都有类似效果,但对诸如MI、中风等单指标的影响，只有在卡格列净的CANVAS试验中这些结果具有统计学意义。SGLT-2抑制剂的一个重要发现是，无论之前是否存在HF既往史,SGLT-2抑制剂都可以降低HHF风险,减少HHF。但目前缺乏对HF各功能指标、肾脏功能各指标的影响评估,这也是目前大部分临床试验正在试图揭示的数据,充分了解SGLT-2抑制剂对HF和肾脏功能单指标的影响,有利于医生针对患者的不同疾病状态实现精准用药和个体化用药。

SGLT-2抑制剂耐受性良好,但可能会增加生殖器真菌感染和糖尿病酮症酸中毒的风险。虽然真菌感染风险增加,但目前临床研究发现其患病率很低,而且可以通过宣教和有效预防来减少生殖器真菌感染的风险。糖尿病酮症酸中毒是SGLT-2抑制剂的另一个主要的不良反应。 SGLT-2抑制剂可以通过增加胰高血糖素的分泌、降低胰岛素浓度和促进脂解来增加内源性酮生成。对糖尿病酮症酸中毒的预防可以通过加强患者对糖尿病酮症酸中毒相关的体征和症状的认知教育来避免。

SGLT-2抑制剂的大型临床数据表明,此类药物具有不同于其他类降糖药物的优势,目前研究也显示,其对非T2DM患者的心血管结果有益。目前正在进行中的临床研究有望提供更多的数据,以进一步支持这些药物在T2DM或非T2DM患者中的应用,以降低心血管风险。