妊娠期糖尿病合并妊娠期高血压疾病孕妇氧化应激指标与胰岛素抵抗

邵 璐

浙江省舟山市普陀区人民医院(316100)

妊娠期糖尿病(GDM)是威胁母婴健康的常见并发症，检出率逐年增加[1]。目前，多数研究认为胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损是GDM发病的核心环节，而氧化应激反应也参与其中[2]，同时胎盘氧化应激损伤，诱发血管内皮功能失调和炎性免疫因子激活也是妊娠期高血压疾病(HDP)的发病机制之一[3]。可见GDM与HDP存在病理生理机制交叉，这也是两者互为高危因素的原因。临床工作中，GDM合并HDP的孕妇并不罕见，该部分孕妇氧化应激损伤及胰岛素抵抗是否有异于单纯GDM孕妇尚无明确定论。本研究分析其氧化应激和胰岛素抵抗相关指标的表达及关系，为GDM合并HDP孕妇的妊娠期管理和保健提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月-2019年9月本院GDM合并HDP孕妇53例(合并组)、单纯GDM孕妇106例(单纯组)和血压血糖均正常的孕妇106例(对照组)为研究对象。纳入标准：①单胎妊娠；②于本院规律产检并住院分娩；③无妊娠期胆汁淤积综合征、甲状腺功能异常等妊娠期合并症或并发症；④孕前3个月或孕期应用过可能影响本研究检测指标的药物。排除标准：①入组前进行过GDM或HDP相关治疗；②随访期间失访。GDM诊断标准参照相关指南[4]，HDP诊断标准参照诊治指南(2015)[5]。本研究方法通过院伦理委员会审核，研究对象均签署知情同意书。

1.2 检测指标及方法

于妊娠26～28周采集孕妇空腹静脉血分装两管，其中一管测定空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(FINS)，采用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)；另一管行氧化应激指标检测，包括丙二醛(MDA)、晚期蛋白氧化产物(AOPPs)、脂质过氧化氢(LHP)、总抗氧化能力(T-AOC)，检测方法采用酶联免疫吸附法，试剂盒均购于广州菲康生物有限公司。

1.3 统计学方法

统计学分析采用SPSS 23.0软件。计量资料组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，氧化应激指标的预测效能采用受试者工作曲线(ROC)分析，计算曲线下面积(AUC)，氧化应激指标与胰岛素抵抗的相关性采用pearson分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

合并组年龄(33.5±8.9)岁，检测孕周(27.2±3.1)周，体质指数(BMI)(22.5±3.3)kg/m2，经产妇19例(35.9%)，HDP发病孕周(35.4±3.5)周；单纯组年龄(32.7±9.1)岁，检测孕周(27.5±5.0)周，BMI(22.8±4.4)kg/m2，经产妇33例(31.1%)；对照组年龄(33.4±9.3)岁，检测孕周(27.4±3.7)周，BMI(22.5±4.7)kg/m2，经产妇36例(34.0%)。各组上述资料均无差异(P>0.05)。

2.2 各组氧化应激指标比较

与对照组比较，合并组、单纯组血清MDA、AOPPs、LHP水平较高，T-AOC水平较低，且合并组变化幅度高于单纯GDM组(P<0.05)。见表1。

表1 各组氧化应激指标比较

2.3 各组血糖及胰岛素指标比较

合并组和单纯组OGTT时间-血糖曲线下面积、血清FPG、FINS水平、HOMA-IR高于对照组，HOMA-β低于对照组，且合并组OGTT时间-血糖曲线下面积、血清FINS水平、HOMA-IR水平高于单纯组，HOMA-β低于单纯组(均P<0.05)，但合并组与单纯组血清FPG水平无差异(P>0.05)。见表2。

表2 各组血糖及胰岛素指标比较

2.4 氧化应激指标与胰岛素抵抗的相关性

单纯组孕妇中，血清MDA、AOPPs水平与HOMA-IR呈正相关关系(P<0.05)，血清T-AOC水平与HOMA-IR呈负相关关系(P<0.05)，血清LHP水平与HOMA-IR无相关性(P>0.05)；合并组孕妇中，血清MDA、AOPPs、LHP水平与HOMA-IR呈正相关关系(P<0.05)，血清T-AOC水平与HOMA-IR呈负相关关系(P<0.05)。见表3。

表3 氧化应激指标与胰岛素抵抗的相关性

2.5 氧化应激指标对GDM孕妇发生HDP预测效能

在GDM孕妇中，通过ROC曲线分析发现：对GDM合并HDP血清MDA、AOPPs、T-AOC有预测效能(P<0.05)，LHP不具有预测效能(P>0.05)。见表4。

表4 氧化应激指标对GDM孕妇发生HDP的预测效能

3 讨论

GDM及HDP均为妊娠特有疾病，GDM合并HDP时，孕妇羊水过多、早产儿、低出生体重儿及产后出血等并发症增加[6]。GDM与HDP有共同的高危因素，且GDM是HDP的独立危险因素，说明GDM与HDP在发病机制方面具有相关性[7]。

正常妊娠母体处于低氧化应激状态，胎盘内的氧气浓度增加，可产生大量活性氧，但妊娠机体的抗氧化水平亦随之提高，维持氧化/抗氧化作用相对平衡[8]。若出现某些影响因素使氧化/抗氧化平衡难以持续，大量氧化中间产物被释放，影响了胎盘血管内皮功能，表现为血糖代谢异常，而高血糖的环境进一步加重氧化应激损伤[9]。同时，氧化应激损伤也参与了HDP的发生发展[10]。

有研究发现，GDM孕妇氧化应激指标表达明显升高[11]。研究较多的氧化应激指标包括MDA、AOPPs、LHP、T-AOC等。MDA是脂质过氧化物分解产物，代表脂类过氧化反应进行的程度。AOPPs是活性氧介质破坏蛋白质主链和侧链氨基酸残基的中间产物，同时也具有高度促氧化和促炎症效应。LHP是活性氧自由基生成诱发脂质过氧化反应的产物。T-AOC能更好的反映机体抗氧化能力。本研究发现，3组妇女中GDM合并HDP孕妇血清MDA、AOPPs、LHP水平最高，T-AOC水平最低，血清MDA、AOPPs、T-AOC对GDM合并HDP有预测效能，其中MDA的预测效能最佳，灵敏度达70%以上。说明GDM合并HDP时，机体氧化应激损伤会更严重，通过检测血清氧化应激指标可能提前预测妊娠期发生HDP几率，必要时提前进行医学干预。

目前氧化应激损伤与胰岛素抵抗的关系也被临床所关注。活性氧可以激活细胞内多种应激敏感信号通路，这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关[12]；此外，β细胞也是氧化应激的重要靶点，活性氧可促进β细胞凋亡影响胰岛功能[13]。有研究发现孕妇血清MDA与胰岛素抵抗为正相关关系，T-AOC水平与胰岛素抵抗为负相关[14]。在动物实验中，抗氧化治疗可以通过改善氧化应激状态来降低糖尿病大鼠的胰岛素抵抗作用[15]。本研究合并组血糖异常程度及胰岛素抵抗程度均高于单纯组，此外，GDM孕妇或GDM合并HDP孕妇，其血清MDA、AOPPs、LHP与HOMA-IR均呈正相关，T-AOC与HOMA-IR呈负相关，但不同的是，LHP仅在GDM合并HDP孕妇中表现为与HOMA-IR正相关，推测GDM孕妇一旦发生HDP，则脂质过氧化损伤会更加严重，也会参与和促进胰岛素抵抗，与胰岛素抵抗之间相互促进。但结论还需要进一步研究证实。

总之，GDM合并HDP孕妇氧化应激损伤及胰岛素抵抗会更严重，且两者病理生理状态相互促进。临床中，可对诊断为GDM孕妇监测血清氧化应激指标，有助于预测HDP发生风险，必要时提前干预，以降低不良妊娠结局发生风险。