葛根素注射液辅助治疗多囊卵巢综合征不孕对性激素、胰岛素抵抗及抗氧化能力的影响

张燕妮 刘雪维 秦海英 张俊茹

空军军医大学第一附属医院(西京医院) (西安，710032)

多囊卵巢综合征(PCOS)系临床常见育龄妇女内分泌系统疾病，育龄女性中发病率为6%～10%，在不孕女性中发病率达40%～60%[1]。主要表现为雄激素过多、多毛、持续无排卵、痤疮、卵巢多囊改变、不孕、月经异常等，常伴有胰岛素抵抗和肥胖[2]。目前，尚未完全探明PCOS病因，因而缺乏有效治愈方案。研究表明，PCOS发病可能和胰岛素抵抗(IR)有关，而IR又会促使垂体诱导性腺分泌大量性激素，导致内分泌紊乱，从而出现一系列症状。此外，氧化应激(OS)在IR发生过程中起重要作用[3-4]。二甲双胍可提升胰岛素敏感性，相关诊疗指南[5]指出，二甲双胍可用于PCOS不孕患者促性腺激素促排卵前的预治疗。葛根素系从野葛或甘葛藤根中提取出的一种黄酮苷，具有降低胰岛素抵抗水平及较强抗氧化应激作用[6]。本研究探讨葛根素注射液对PCOS不孕患者性激素水平、胰岛素抵抗及抗氧化能力影响，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月-2021年1月本院收治的PCOS不孕患者84例。纳入标准：①符合诊断标准[7]；②≥1年正常性生活未受孕；③入组前3个月未接受其他方式治疗；④患者及其配偶知情并同意参与研究。排除标准：①配偶不育或其他因素导致不孕；②合并内分泌系统疾病；③合并严重心、肝、肾功能障碍；④对本研究药物禁忌；⑤入组前3个月接受其他方式治疗；⑥合并严重感染性疾病；⑦不愿参与研究。简单随机数字表法随机分为观察组及对照组。本研究征得医院伦理委员会同意。

1.2 方法

两组均接受生活方式干预，包括饮食控制、运动锻炼及行为干预等。对照组予以炔雌酮环丙孕酮+二甲双胍治疗：月经周期第5d起口服炔雌酮环丙孕酮(浙江仙琚制药股份有限公司，每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg)，每晚睡前口服，1片/次，1次/d，21d/疗程，再次月经周期第5d再开始第2个治疗周期；月经周期第1d起口服二甲双胍(山西好医生药业有限公司，0.25g)，0.5g/次，3次/d，21d/疗程，治疗周期与炔雌酮环丙孕酮同步，共治疗3个疗程。观察组在对照组基础上加用葛根素注射液治疗：静脉滴注葛根素注射液(山东新华制药股份有限公司，2ml:50mg)，每次200～400mg，加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，1次/d，21d/疗程；撤退性出血第5d起开始第2疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

比较两组治疗前及3个疗程后性激素水平、胰岛素抵抗及抗氧化能力指标，治疗不良反应情况。①性激素：分别于治疗前、后采集空腹静脉血，化学发光法检测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)水平，试剂盒由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产。②胰岛素抵抗：根据稳态评估法计算：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(FBG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5，采用卓越型血糖仪(德国罗氏诊断有限公司)检测血清FBG水平，电化学发光法试剂盒(德国罗氏诊断有限公司)检测血清FINS水平。HOMA-IR值>2.69为胰岛素抵抗。③抗氧化能力：比色法检测血清总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、还原性谷胱甘肽(GSH)水平，试剂盒由上海信帆生物科技有限公司生产，酶联免疫分析检测血清维生素C(VC)、维生素E(VE)，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司生产。④不良反应：包括恶心呕吐、皮疹、头痛、性欲减退等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

观察组42例，年龄(29.0±6.1)岁(22～36岁)，病程(3.1±1.0)年(1～5年)，体质指数(BMI)为(24.1±3.1)kg/m2。对照组42例，年龄(29.1±6.2)岁(23～36岁)，病程(3.1±1.0)年(1～5年)，BMI(24.2±3.1)kg/m2。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后性激素水平变化比较

治疗后，两组血清LH、T水平均低于治疗前且观察组低于对照组，FSH、E2水平均高于治疗前且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平比较

2.3 两组治疗前后胰岛素抵抗变化比较

治疗后，两组血清FBG、FINS水平及HOMA-IR值均低于治疗前且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛素抵抗指标比较

2.4 两组治疗前后抗氧化能力变化比较

治疗后，两组血清T-AOC、SOD、GSH、VC、VE水平高于治疗前且观察组大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后抗氧化能力变化比较

*与对照组治疗前比较 #与对照组治疗后比较 P<0.05

2.5 两组治疗后不良反应情况比较

两组治疗后不良反应发生率无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗后不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

研究表明，IR、代偿性高胰岛素血症及性激素紊乱均为多囊卵巢综合征患者不孕主要因素[8]。多囊卵巢综合征患者因卵巢生理功能异常及磷脂酰肌醇/有丝分裂激活蛋白激酶信号通路异常，影响性激素分泌及胰岛素功能，从而降低妊娠率。因此，治疗多囊卵巢综合征应遵循改善IR及性激素分泌紊乱状态原则[9]。

葛根素药理学研究[10]显示，葛根素具有降糖、降脂、降压、抗氧化、提高免疫力、改善微循环、IR及抑制醛糖还原酶活性等多种功效。2008年姚晶萍等从多种中药提取物中筛选发现，葛根素可改善PCOS症状，药物直接对卵巢起作用，抑制雄激素合成，改善排卵障碍及IR状态，纠正糖脂代谢紊乱，作用机制与二甲双胍类似。此后，关于葛根素治疗PCOS报道逐渐增多[11]。

本研究发现，观察组治疗后血清LH、T等水平低于对照组，而FSH、E2水平高于对照组，提示葛根素注射液能明显改善PCOS不孕患者性激素水平。分析原因为[12-13]：葛根素可降低机体脂肪堆积，从而降低胆固醇水平，降低血清T水平；葛根素所具备的雌激素样作用降低T水平，而低水平T会刺激垂体减少释放LH；葛根素的雌激素样作用，减弱负反馈作用，致使FSH反应性升高。治疗后观察组血清FBG、FINS水平及HOMA-IR值均低于对照组，提示葛根素注射液可减轻PCOS不孕患者胰岛素抵抗情况。分析原因[14-15]：葛根素能抑制糖皮质激素、肾上腺素等胰岛素对抗激素分泌，从而改善IR状态；葛根素能通过调节PPAR途径从而调节葡萄糖转运子-4(GLUT-4)表达，进而改善IR情况。众多研究认为许多疾病发生、进展甚至癌变都和氧化损伤/抗氧化修复失衡有关，且最新研究证实PCOS不孕患者存在氧化应激损伤。机体内抗氧化系统包括SOD、谷胱甘肽过氧化氢酶(GPx)等组成的酶类抗氧化系统及GSH、VC、VE等组成的非酶类抗氧化系统[16-17]。本研究显示观察组治疗后血清T-AOC、SOD、GSH、VC、VE水平均高于对照组，提示葛根素注射液能提高PCOS不孕患者抗氧化能力，分析原因[18]：葛根素具有良好抗氧化作用，2个酚羟基可阻断脂类自动氧化进程并清除氧自由基，保护生物膜免受氧化应激损伤。此外，两组治疗后不良反应发生率无差异，提示葛根素注射液治疗PCOS不孕安全性尚可。

综上所述，葛根素注射液辅助治疗PCOS不孕可改善患者性激素水平、减轻胰岛素抵抗情况，并提高患者抗氧化能力。