常见口腔黏膜疾病患者行种植修复相关问题的研究进展

2021-03-17冯璐孟文霞

国际口腔医学杂志 2021年2期

冯璐孟文霞

1.南方医科大学口腔医院黏膜科广州510008；

2.北海市人民医院口腔科北海536000

多数口腔黏膜疾病［如口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）、红斑狼疮（lupus erythematosus，LE）、自身免疫性大疱性疾病（antoimmune bullous disease，AIBD）等］治疗周期较长，患者不仅要承受炎症、溃疡和糜烂等疾病本身所带来的痛苦，当口腔内因缺牙需行修复时，疾病也给修复医生提出了挑战。黏膜支持式活动义齿由于舒适度差，对局部黏膜软组织有创伤，渐被摈弃。种植修复可以在很大程度上避免因义齿与黏膜间的摩擦和压迫所带来的影响，成为众多患者的青睐。良好的上皮与结缔组织封闭，是防止口腔内细菌及其毒素进入内环境的一道屏障。但是，种植区反复发炎的软组织环境，常常使得种植医生进退维谷。因此，学者们[1]认为风险控制以及术前的个体化风险-效益评估比疾病或危险因素本身更重要。通过制定合理且谨慎的治疗方案、多学科联合治疗、严格的随访以及患者良好的依从性，医生能克服种植治疗适应证的局限，为患者提供更好的选择，使患者受益最大化。

本文就临床上较为棘手、治疗周期长的相关口腔黏膜病与种植修复的研究进展进行综述，以期为种植医生提供一定的临床帮助。

1 口腔黏膜斑纹类疾病与种植修复

1.1 OLP与种植修复

OLP是一种黏膜慢性炎症性疾病，好发于中老年女性。OLP病因不明，大部分学者认为T细胞介导的免疫损伤因素在OLP的发病中占主导地位。活化的T细胞分泌大量细胞因子形成交互作用网络，其中的细胞因子如骨桥蛋白（otesopontin，OPN）[2]、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）[3]、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）[4]等可促进骨吸收。因此，OLP患者能否维持长期的骨结合能力[5]成为种植成功与否的关键因素之一。

以往认为，OLP患者由于较广泛的病损存在，不能为种植提供良好的软组织环境，不利于袖口形成，容易导致种植体周围黏膜炎[6]。但是，目前的研究[7]尚无法证实OLP患者行种植修复失败率较正常人群高；相反，有学者[8]通过对100例行种植修复的OLP患者进行系统分析，认为在平均44.6个月的随访过程中，OLP患者的种植修复成功率达98%。但目前临床上仍缺乏更长时间的追踪随访。Esposito等[9]认为OLP本身并不是种植失败的关键因素，骨质量差等因素可能在其中起主要作用。

糖皮质激素作为免疫抑制剂的代表，是治疗OLP的一线药物[10]。然而，糖皮质激素的长期应用会延缓创口愈合和导致全身性的骨质疏松。因此有学者[11]提出，长期使用糖皮质激素是种植修复失败的风险因素之一。但是通过类固醇诱导的骨质疏松动物模型实验[12]和临床观察[13]均发现，骨质疏松对种植体长期骨结合的维持无明显影响。同时，Khamis等[14]通过临床实验发现，种植修复后对OLP患者进行小剂量糖皮质激素（每天4 mg）维持治疗并不会导致种植体后期的脱落。Hernández等[6]在对18例OLP患者行种植修复后随访的53个月里，局部使用糖皮质激素缓解OLP的临床症状，种植体的存活率仍可达到100%。因此，作者认为，对需行种植修复的OLP患者进行小剂量的口服糖皮质激素和/或局部糖皮质激素以稳定OLP病情是可行的。另有学者[15]认为，其他免疫抑制剂如他克莫司、环孢素并不是种植失败的危险因素，但也有学者[16]对此持否定态度。

苔藓样变与OLP的临床表现非常相似，大部分学者[17]认为苔藓样变是一种迟发型超敏反应，但有的学者[18]认为苔藓样变和OLP是一种疾病的不同阶段。患者对口腔种植体中的钛过敏并不常见（发生率为0.6%[19]）且具有争议[20]，针对种植体周围黏膜苔藓样变的发病率目前尚未见统计数据。但是，种植体植入后出现苔藓样变的情况在临床上确实时有发生[21]，这可能与钛合金种植体中的其他金属元素有关。术前对有过敏史或过敏体质患者进行斑贴试验，可减少种植后发生苔藓样变的可能性。当发生了种植体周围黏膜苔藓样变，无症状者可定期观察；出现疼痛糜烂者，积极的局部治疗或许可以缓解症状；当局部治疗无效，甚至全身其他部位出现典型的过敏反应表现时，移除种植体将不可避免。

1.2 LE与种植修复

LE是一种经典的自身免疫性疾病，目前认为LE是一个谱性疾病，病谱的一端为盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE），病变主要限于皮肤黏膜；另一端为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），除皮肤黏膜损害外尚伴有系统受累，中间有许多亚型。头面部及口腔病损多属于DLE，为LE中最轻的一种。

SLE发病时免疫系统攻击几乎全身所有的细胞和组织。病损可累及口腔黏膜和皮肤，以萎缩、凹下呈盘状为主要特点。SLE患者进行口腔种植修复的风险主要来自反复出现的口腔黏膜糜烂、张口受限、口腔念珠菌病、感染风险和口干等表现，因此，难以为种植修复提供良好的软组织环境。Ergun等[22]对一名49岁SLE伴口干的女性患者进行种植修复，种植体获得良好的骨结合。对该病例追踪24个月，种植体保持稳定且周围骨结合良好。在种植修复期间，仍每天给予患者200 mg羟氯喹和4 mg类固醇激素控制SLE。由于SLE患者40%出现口腔黏膜病损，在进行种植时，控制口腔病损是十分重要的[23]。2019年，Takahama等[24]报道了一名47岁SLE女性患者因EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡（Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer，EBVMCU）导致种植体周围黏膜炎就诊的病例，虽然报道中没有提及种植体植入的时间，但是，患者就诊时检查，种植体周围仅有轻度骨吸收，随访18个月，种植体在患者口内行驶功能良好。这也从一个侧面提示SLE患者行种植修复是可行的。

同时，SLE的治疗主要依靠糖皮质激素等免疫抑制剂，目前的多数实验研究和临床报道认为，骨质疏松对骨结合的长期维持无明显影响。在其他需应用免疫抑制剂治疗的口腔黏膜疾病，如OLP可获得良好的骨结合。而常用于治疗SLE的羟氯喹对骨结合的影响尚未见报道，通过Ergun等[22]报道的病例可以考虑羟氯喹对骨结合的影响或许较小。因此免疫抑制剂的使用虽然是种植修复的危险因素，但是并不是种植修复的禁忌证。该病引起的全身器官损害可能成为种植修复医生需谨慎考虑的关键问题。

DLE是皮肤黏膜LE中最常见的类型，口腔黏膜是DLE的好发的黏膜部位，25%~30%的DLE患者有口腔损害。虽然尚未看到DLE患者种植修复的报道，但是SLE患者的种植修复病例或许可以为临床医生提供参考。

综上，口腔黏膜斑纹类疾病患者在适当条件下行种植修复是切实可行的，尤其是伴有牙龈病损的患者，种植修复可以减少活动义齿与黏膜之间的接触或摩擦给患者带来的痛苦。但是，在OLP和SLE活动期应暂缓种植修复，避免反复的炎症使袖口无法形成，最终因感染而导致种植失败。鉴于该类黏膜病损反复发作的特点及用药所带来的影响，笔者建议加强黏膜专科医生与种植医生的合作、交流，全面评估患者情况后再行进一步的治疗。

2 AIBD与种植修复

AIBD是一组由自身抗体攻击皮肤和黏膜细胞桥粒和半桥粒结构蛋白而形成的慢性疾病，临床上表现为皮肤和/或黏膜反复起疱[25]。根据起疱程度不同，AIBD主要分为2类：以上皮内疱为特征的天疱疮（pemphigus）和以上皮下疱为特征的类天疱疮（mucous membrane pemphigoid，MMP）。60%~80%的寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）患者常伴有口腔黏膜受累，50%~80%的PV患者病损首发在口腔黏膜[26]。在MMP患者中，牙龈损害最为常见，而在PV患者[27]中，虽然牙龈损害并非最为常见，但是仍有1/4的PV患者出现以剥脱性龈炎为主要表现的牙龈损害[25]。种植体愈合时，AIBD的牙龈损害给种植修复带来了困难。

Altin等[28]报道对一名70岁PV患者进行种植修复。种植前，通过药物治疗控制PV病情，在种植过程中，每天使用4~16 mg皮质醇激素维持治疗。种植体植入后获得了良好的骨结合，随后每隔6个月回访1次，追踪32个月发现，种植体在口内获得良好的功能修复，种植体周围骨吸收为0.9 mm。Megarbane等[29]在2017年报道了1例行种植修复后随访15年的类天疱疮患者。该患者为60岁妇女，在控制了MMP病情的情况下，拔除患牙后行即刻种植并获得成功。随访15年里，患者的种植体在口内行使功能良好，患者对于咀嚼、美观和言语功能的恢复满意。

目前，关于患有大疱性疾病的患者中行种植修复的案例报道罕见。但是，2013、2017年的这2个成功病例报道给饱受缺牙痛苦的大疱性疾病患者带来了希望。

3 舍格伦综合征（Sjögren syndrome，SS）与种植修复

SS又称为干燥综合征，目前多认为是一种慢性自身免疫紊乱病。临床表现为唾液腺和泪腺受损，导致其分泌功能下降，出现口干、眼干症状，此外，还常伴随其他外分泌腺及腺体外其他组织器官受累而出现多系统损害的症状[30]。由于唾液功能的下降，SS患者患猛性龋和早期牙缺失的风险增加[31]。此时，利用种植修复可以减少软组织因负载修复体引起的黏膜溃疡、感染等不适。最近的系统性研究[32]表明，SS患者种植修复的失败率仅为4.1%。另一项研究[33]报道平均随访48个月，SS患者种植体存活率为92%。因此，SS并不是种植修复的禁忌证。但SS患者行种植修复的担忧主要来自两方面：1）唾液分泌功能的下降，种植体周围病更易感；2）SS本身及药物治疗对种植体骨结合，包括初期结合和长期维持的影响。

种植体周围黏膜炎是SS患者种植后最常见的并发症[34]，即种植体周围软组织炎症，无骨丧失[5]。研究[35]发现，94%的SS患者可出现种植体周围黏膜炎。唾液流量低、质量差，与SS相关的免疫损害，以及其他因素（如不良的卫生条件和狭窄范围的角化牙龈<2 mm）共同作用下导致SS患者种植体周围黏膜炎发生率高。大多数种植体失败发生在早期，即种植体的骨整合过程中，而当骨结合形成后，可长期保持良好的骨结合稳定性[36]。但也有研究[32]认为，SS本身对骨结合形成无影响。然而，由于随访时间仍相对较短，种植体骨结合的长期稳定性还有待时间的进一步验证。

原发性SS与继发性SS种植成功率无差异，但是继发性SS患者应考虑全身性疾病及药物治疗对种植体的影响[37]。文献表明，口腔干燥与Ⅱ型糖尿病有显著相关性[38]，糖尿病是种植失败的高危风险因素[11]。一项系统性回顾分析[39]发现，糖尿病患者和健康者在种植体周围骨丧失的差异具有统计学意义，糖尿病患者骨丧失增加。虽然有学者[40]对伴糖尿病的SS患者进行了6年的追踪随访，并未发现周围骨丧失。但是，伴全身性疾病的SS患者在行种植修复时医生需提高警惕。

SS尚无根治的方法，主要以糖皮质激素和对症治疗为主[41]。免疫抑制剂是种植修复的风险因素之一[38]。大剂量使用糖皮质激素会导致骨质疏松[42]。除了糖皮质激素，甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂和利妥昔单抗等药物已用于治疗原发性SS相关炎性关节炎[43]。甲氨蝶呤被证明可导致骨质疏松进而增加骨折风险[44]，并有可能干扰骨结合过程[45]。虽然免疫抑制剂对骨结合有影响，但是基于在186名SS患者中植入的712枚种植体的回顾性系统分析[32]发现，种植失败率较低（4.1%），因此仍推荐适当条件下在SS患者中行种植修复，以恢复患者语言、咀嚼和美观功能，提高患者生活质量。但是，术前必须评估患者全身状态及告知患者风险；教会患者进行自我口腔卫生清洁；定期随访、定期维护同样是SS患者种植修复成功的关键。

4 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染与种植修复

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）即艾滋病，是HIV感染后导致的免疫缺陷性疾病。30%~80%的HIV感染者（people living with HIV infection，PLWH）可出现相应的口腔病损[46]。20世纪90年代开始，抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的不断发展应用，在延长PLWH寿命、提高生活质量中发挥了巨大作用。出于美观与功能考虑，种植修复作为缺牙修复的首选方案，自然而然得到患者的青睐。

1998年，Rajnay等[47]报道了在PLWH中行种植修复的案例，历时18个月的随访追踪，患者获得了良好的修复效果。2018年，Lemos等[48]对169名PLWH的493枚种植体进行系统分析后发现，对于危险因素在可控范围内，CD4淋巴细胞计数正常的患者，种植体成功率与正常者无明显差异。但是AIDS作为一种免疫缺陷性疾病，术前仍有多项因素值得考量。Sabbah等[49]回顾PLWH的种植修复案例，对吸烟、性别、修复体形态种类、种植体长度和形态、AIDS合并丙肝、病毒载量、CD4水平、ART和种植体放置位置等9个因素进行分析，最终得出结论，AIDS患者的种植成功率与健康者相当，AIDS并不是种植修复的禁忌证。然而，当CD4淋巴细胞百分数≤20%，种植体放置于上颌，吸烟及ART这4项因素同时出现时，种植成功率仅为58.3%，而当这4个因素都不存在时，其成功率可高达98.3%。Sabbah等[49]推荐在CD4淋巴细胞计数大于200个·mm-3时植入种植体，可减少感染风险，同时建议使用抗生素。

PLWH的骨密度低、骨质疏松症和骨折的患病率高于一般人群[50]，这与ART、乙肝和丙肝病毒共同感染、慢性炎症、免疫抑制、病毒蛋白作用及其他药物治疗相关[51]。HIV感染动物模型中，研究者[52]发现，B细胞通过核因子κ-β配体受体激活物（receptor activator of nuclear factor kappa-βligand，RANKL）的作用激活破骨细胞，并下调骨蛋白原（osteoprotegrin，OPG）受体阻断剂的表达。HIV和ART还可干扰维生素D代谢[53]，单核细胞活化、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平与维生素D不足三者之间同样存在一定的关系[54]。Oliveira等[55]通过临床试验研究认为ART对PLWH的种植体植入无影响，但其机制仍有待证实。PLWH合并乙肝及丙肝感染的患者，患骨质疏松风险更高[56]。

有学者[57]提出，医生必须意识到HIV感染血小板减少也可能会对种植产生影响。Castellanos-Cosano等[58]对一名伴有HIV和丙肝感染的血友病患者进行种植体植入，通过有效止血和感染控制，随访2年，患者咀嚼功能保持良好。

关于PLWH进行种植修复的文献较少，能给种植医生的临床指导有限。目前能查阅到的文献中，所有行种植修复的PLWH均未记载存在艾滋病相关的黏膜病损，存在机会感染和活动性牙周炎者也被排除在研究之外。Harrison等[59]认为，黏膜无破损是PLWH种植体植入的理想条件，当术前术区的感染存在，术后创口感染的发生率急剧增加，因此，PLWH的种植修复需在有效风险控制下进行。由于种植失败常发生在植入早期[60]，术前术区条件的控制，抗生素的应用不可或缺。虽然ART所引起的骨质疏松和骨质疏松并非绝对禁忌证，CD4细胞计数标准也仍有争议，但它们所带来的失败风险不容忽视。长期随访，并建立PLWH种植修复档案不仅可以观察患者状态，以便及时调整，更能为更多医生的治疗提供经验及指导。

5 结论

本文就斑纹类口腔黏膜病、AIBD、SS和HIV感染与种植修复的研究进展进行综述。在可控条件下，部分黏膜病患者行种植修复仍可以取得令人满意的效果，口腔黏膜病并不是种植修复的绝对禁忌证。但是目前并没有种植修复在口腔黏膜病中应用的临床指南。黏膜病患者进行种植修复的研究少，且主要以个案形式出现，随访时间相对较短。这些低证据力的报道虽然在短期种植体成功率与患者的满意度上给予了令人欣喜的结果，但是，更多的证据需要通过进一步的临床研究获得，长期追踪必不可少。在口腔黏膜病患者中行种植修复，应在口腔黏膜病损得到控制的前提条件下进行，并进一步评估（表1）。口腔黏膜病患者的种植修复治疗，不仅要严格遵循种植修复在健康者中的治疗指南，严格随访；同时，种植专科医生与口腔黏膜专科医生密切的合作才能尽可能减少潜在的风险，为种植修复提供良好的口腔环境（图1）。