补肾活血方治疗脑小血管病变急性期疗效及对短时血压变异性、认知功能、神经功能的影响

杨 琳，李 敏，常 翔，倪炯臣，胡杨雪，周 琳

(陕西省西安市中医医院，陕西 西安 710021)

脑小血管病变是指颅内小动脉、小静脉、毛细血管等血管病变引起的脑缺血或出血性损害，进而引起病理、影像学、认知改变的一组综合征。脑小血管病变患者临床表现复杂，包括认知功能障碍、运动障碍、出血性或缺血性卒中、排尿障碍等，严重危害人类健康[1]。近年来，随着影像学技术的不断发展，脑小血管病变的检出率不断上升，据统计，脑小血管病发病人数约占缺血性脑卒中患者人数的25%[2]。目前，西医尚无特效药物治疗脑小血管病变，多根据脑血管病基本治疗原则进行治疗，并应用神经细胞保护剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂等改善患者认知功能，但效果不理想[3]。近些年中医药防治脑小血管病变的研究增多，王喜红等[4]认为该病以肾虚为本,兼有全身各脏腑功能的虚衰。补肾活血方是本课题组根据老年性高血压患者肾虚血瘀这个病机而设，既往用于治疗肾虚血瘀型老年性高血压可减少血压变异性[5]，鉴于脑小血管病的病机也以肾虚为本，故该方也适用于脑小血管病的治疗。但目前该方用于脑小血管病急性期效果并无系统对照研究，故本研究通过观察补肾活血方治疗脑小血管病急性期患者的疗效及对短时血压变异性、认知功能、神经功能等的影响，探讨了该方治疗脑小血管病急性期的价值及可能机制，旨在为临床制定脑小血管病变患者急性期的药物治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合《脑小血管病的诊治专家共识》[6]中相关诊断标准，且经影像学检查证实存在脑白质疏松、腔隙性梗死或二者并存。中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[7]中相关诊断标准，且辨证为肾虚血瘀证，主症为头晕目眩、腰酸膝软，次症为健忘、耳鸣，舌质暗紫或有瘀斑，脉沉细涩。

1.2纳入标准 符合上述西医、中医诊断标准，且中医辨证为肾虚血瘀证；年龄18～70岁；发病时间≤72 h；神功能缺损评分(NIHSS)≥4分。

1.3排除标准 对本研究所用药物过敏者；脑积水、低血糖、中毒以及缺氧性脑病等引起的脑白质异常表现者；经心脏彩超、头颅MRA、颈部血管彩超等影像学检查证实为心源性栓塞、颅内外大动脉病变引起的脑梗死者；伴有恶性肿瘤、急性冠状动脉综合征等其他严重并发症者；入组后使用静脉血管活性药物等治疗者；依从性差，不配合本研究者。

1.4一般资料 从2018年5月—2019年4月在我院接受治疗的脑小血管病患者中选择符合上述标准的患者86例，按入院顺序将患者随机分为2组：对照组43例，男23例，女20例；年龄42～69(59.4±5.3)岁；合并疾病：高血压25例，糖尿病21例，高血脂症16例。研究组43例，男24例，女19例；年龄43～68(59.6±5.5)岁；合并疾病：高血压27例，糖尿病20例，高血脂症18例。2组性别、年龄、合并疾病等情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。本研究经院医学伦理委员会审核同意(XAZYYLS2018023)，且所有患者均签署知情同意书。

1.5治疗方法 对照组根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]给予常规治疗，包括控制血压、血脂、血糖、抗凝、抗血小板聚集等，并给予胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐片(陕西方舟制药有限公司，国药准字H20030583)口服，5 mg/次,1次/d。研究组在对照组治疗基础上给予补肾活血汤治疗，组方：枸杞、茯苓、熟地各30 g，杜仲、山萸肉、山药、菊花、泽泻各15 g，丹皮10 g，田七5 g，水煎，每日1剂，分2次服用。2组均以14d为1个疗程，均治疗1个疗程。

1.6观察指标

1.6.1临床疗效 根据中医症状积分变化情况进行疗效评价，显效：治疗后中医症状积分较治疗前降低>70%；有效：治疗后中医症状积分较治疗前降低30%～70%；无效：治疗后中医症状积分较治疗前降低<30%。总有效率为显效率与有效率之和。

1.6.2中医症状积分 参考《中药新药临床研究指导原则》[9]对患者头晕目眩、腰酸膝软、健忘、耳鸣症状进行评分，每项症状根据症状严重程度评0～6分，积分越高临床症状越严重。

1.6.3血压 分别于治疗前后采用欧姆龙HEM-7136型电子血压计测定患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，测量3次取平均值。

1.6.4短时血压变异性指标 分别于治疗前后给予患者电子血压监护至少24 h，每隔4 h记录1次，以血压变异标准差(SD)表示血压变异性，白天定义为6:00—22:00，夜晚定义为22:00—6:00。

1.6.5认知功能 分别于治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对患者认知功能进行评价，该量表包括注意力、抽象能力、语言、定向力等内容，总分30分，所得分值≥26分为正常，<26分则存在认知功能障碍。

1.6.6神经电生理指标 分别于治疗前后采用肌电图诱发电位仪对患者腓总神经、腓神经、腓肠神经、腓浅神经传导速度进行检测。

1.6.7不良反应 统计2组治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 研究组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗14 d后临床疗效比较 例(%)

2.22组中医症状积分比较 治疗后2组头晕目眩、腰酸膝软、健忘、耳鸣积分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且治疗后研究组各项中医症状积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.32组血压水平比较 治疗后2组SBP、DBP均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且治疗后研究组SBP、DBP均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗前后血压水平比较

2.42组短时血压变异性比较 治疗后2组SBP-SD、DBP-SD均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且治疗后研究组SBP-SD、DBP-SD均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4及表5。

表4 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗前后SBP-SD比较

表5 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗前后DBP-SD比较

2.52组认知功能比较 治疗后2组MoCA评分均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且治疗后研究组MoCA评分显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者MoCA评分比较分)

2.62组神经电生理指标比较 治疗后2组腓总神经、腓神经、腓肠神经、腓浅神经传导速度均较治疗前显著增快(P均<0.05)，且治疗后研究组腓总神经、腓神经、腓肠神经、腓浅神经传导速度均显著快于对照组(P均<0.05)。见表7。

表7 2组肾虚血瘀证脑小血管病患者治疗前后神经电生理指标比较

2.72组不良反应比较 研究组发生乏力、头晕、恶心呕吐各1例，不良反应发生率为7.0%；对照组发生乏力和恶心呕吐各1例，不良反应发生率为4.7%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

近年来，我国脑小血管病发病人数不断增加，脑小血管病不仅会增加患者发生认知功能障碍风险，还会增加脑卒中风险，增加治疗难度，影响患者预后。脑小血管病带来的危害丝毫不亚于脑大血管病，积极防治脑小血管病对改善患者预后具有重要意义[10]。脑小血管病患者可出现认知功能下降，主要表现为记忆力、注意力、执行能力等功能损害，其原因为脑小血管病可导致皮质下血管缺血，损伤额叶-皮质下环路，导致皮质和皮质下中枢传导信息障碍，进而损伤认知功能[11-12]。临床发现，高血压是脑小血管病的主要危险因素，通过降压治疗可显著降低脑小血管病脑卒中复发风险[13]。而最近研究发现，血压变异性与高血压靶器官损害密切相关[14]。正常情况下，脑血流对血压正常波动有调节能力，而在脑小血管病急性发病时，血压自我调节能力失常，梗死病灶周围小血管发生功能或结构改变，此时脑血流量由循环系统血压水平决定，短时血压变异性变大，增加脑灌注波动，影响病灶转归[15]。因此，控制短时血压变异性对于改善脑小血管病急性期患者症状，促进神经功能恢复具有重要作用。脑小血管病患者因受到小动脉、毛细血管等病变的影响，易发生管腔狭窄、管壁增厚，导致血流速度下降，引发缺氧，容易造成神经变性坏死。而神经电生理检测神经传导速度可有效反映患者神经变性坏死情况[16]。故本研究通过观察上述指标的变化，以评估治疗效果。

祖国医学中并无肾虚血瘀证脑小血管病病名，多根据患者临床表现归属于“头痛”“眩晕”“中风”“痴呆”等范畴。脑小血管病患者多为老年人，随着年龄增长，元气不断衰减，五脏不和，肾精亏损，髓海空虚，脑脉瘀滞，气血失和，内生痰浊，瘀痰互结，虚实夹杂。本病以肾虚为本、瘀血为标，故笔者从肾治脑，采用补肾活血法治疗，方中熟地、山萸肉、杜仲、枸杞滋阴补肾、益精明目，山药、茯苓利水渗湿、健脾宁心、补肾涩精，泽泻、菊花疏风清热、利水渗湿，丹皮、田七清热凉血、活血化瘀、通调血脉，全方共奏滋阴补肾、活血化瘀之功效。现代药理研究表明，熟地黄水煎液可通过改善中枢胆碱能神经系统功能，保护脑组织等，增强实验大鼠学习记忆能力[17]；枸杞多糖对肥胖大鼠肾脏具有保护作用，可改善脑缺血再灌注后脑组织形态及神经功能，起到神经保护作用[18]；茯苓提取物可抑制小鼠大脑皮质即海马区Fas抗原活性，缩短小鼠到达平台逃逸时间，改善小鼠大脑记忆功能[19]；杜仲的苯丙素类、木脂素类、黄酮类、环烯醚萜类等有效成分可通过调节激素水平、辅助神经调节、改善内皮功能、调节钙离子通道等途径发挥降低血压作用[20]；田七皂苷可维持脑损伤后神经细胞内的钙稳定，清除自由基，抗血栓形成，此外还具有抗血小板聚集、降血脂等作用[21]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，中医症状评分、SBP、DBP、SBP-SD、DBP-SD均显著低于对照组，而MoCA评分显著高于对照组，腓总神经、腓神经、腓肠神经、腓浅神经传导速度均显著快于对照组，2组不良反应发生率未见明显差异。表明加用补肾活血汤治疗肾虚血瘀证脑小血管病急性期疗效显著，认知功能和神经传导速度的改善可能与调节短时血压变异性有密切关系。但本研究样本量小且单一，未进行远期随访，其确切疗效及可能作用机制有待深入探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。