单联抗血小板治疗PCI术后合并高出血风险疾病患者的临床观察

曹明英 姚朱华 张丽君 王静 张伶俐 董学涛 高浩

天津市人民医院1心内一科，2消化内科内镜中心，3肛肠三科（天津300120）

经冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者，为防止支架内血栓形成，术后需要长期服用双联血小板聚集抑制剂，包括阿司匹林和P2Y12 受体抑制剂［1］。在真实世界中，一部分接受PCI 治疗的患者不久被确诊患有胃肠道肿瘤、消化性溃疡、肺癌等具有高出血风险的疾患，此类患者服用双联血小板聚集抑制剂过程中常常合并出血现象，但过早的停用抗血小板治疗会增加心血管缺血事件的风险［2］。此类患者治疗处于困境，急需探索出一种新的治疗方法。GLASSY研究［3］的结果为单联应用P2Y12 受体抑制剂带来尝试，为最大可能降低此类患者缺血风险和出血风险提供了治疗思路，本研究旨在观察此类患者采用单纯新型P2Y12 受体抑制剂的临床获益及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料入选156 例2016年5月至2018年5月接受过PCI 术，并在术后1年内发现患有高出血风险疾病的患者。入选标准：年龄20～80 岁；性别不限；接受PCI 治疗后1 个月～2年；CRUSAD 评分≥30。经内镜或影像学检查及病理确诊的胃肠道恶性肿瘤、溃疡型结肠炎、结肠息肉、胃或十二指肠球部溃疡、支气管扩张、中央型肺癌、鼻息肉。排除标准：CRUSAD 评分＜30；血小板计数＜100×109/L；肝功能AST 或ALT ＞2 倍正常值上限；重度肾功能不全（eGFR ＜30 mL/（min·1.73 m2）；肿瘤终末期、感染性休克、结缔组织疫病、血液系统疾病、难治性高血压、急性脑卒中、糖尿病酮症或高渗昏迷、妊娠。本研究系前瞻性队列研究，入选患者均签署知情同意书。

1.2 患者分组情况根据确诊高出血风险疾病后调整的血小板聚集抑制剂治疗方案分为阿司匹林+氯吡格雷组24 例（A 组），阿司匹林+替格瑞洛组26例（B组），单用阿司匹林组30例（C组），单用氯吡格雷组35例（D组），单用替格瑞洛组41例（E组）。各组治疗方案如下：A组：阿司匹林100 mg/次、每天1 次，氯吡格雷75 mg/次、每天1 次；B 组：阿司匹林100 mg/次、每天1 次，替格瑞洛90 mg/次、每天两次；C 组：阿司匹林100 mg/次、每天1 次；D 组：仅给予氯吡格雷75 mg/次、每天1 次；E 组：仅给予替格瑞洛90 mg/次、每天两次。阿司匹林产自德国拜尔医药保健有限公司，国药准字号：J20171021；氯吡格雷产自深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字号：H20000542；替格瑞洛产自阿斯利康制药有限公司，国药准字号：J20171077。

1.3 观察指标及检测方法所有入选患者均采集临床病史、人口学信息及原始双联服用血小板聚集抑制剂方案。常规检测血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、便潜血、血小板聚集率。所有入选患者在调整药物前及调整治疗方案后1年内均动态监测血常规、便潜血及血小板聚集率。血小板聚集率测定方法：由专职技师负责操作，采用AggRAM八通道血小板聚集仪（美国Helena 公司），以20 μmol/L 花生四稀酸诱导及二磷酸腺苷诱导的光比浊法进行血小板聚集率检测。CRUSAD 评分采用相关文献［4］报道的CRUSAD-出血风险评分表进行，分为中危、高危、极高危。

1.4 终点性事件评价主要观察严重心脏事件、心血管死亡及出血事件。严重心脏事件定义为心绞痛发作，急性心肌梗死，支架内血栓形成及非计划性再次血运重建。出血事件以2011年BARC 制定的出血分类标准［5］定义，记录BARC 出血3 型或者5 型情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较首先采用单因素方差分析，然后采用SNK-q检验。计数资料采用χ2检验，组间比较采用χ2分割法（partitions of χ2method），COX 生存分析及统计图表采用GraphPad Prism 8.0 完成制作。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料各组基线水平情况差异无统计学意义，包括各组CRUSAD 评分风险等级分布比较差异无统计学意义，各组出血相关疾病占比差异无统计学意义，见表1。

2.2 各组血小板聚集率的变化动态检测各组入选后1 ～12 个月的血小板聚集率变化情况：二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率：单用阿司匹林明显高于其他组（P＜0.05），阿司匹林+替格瑞洛组和单用替格瑞洛组明显低于其他组（P＜0.05）。花生四烯酸诱导的血小板聚集率：单用氯吡格雷组明显高于其他组（P＜0.05），其余组之间无明显统计学差异（P＞0.05），见图1、2。

图1 各组花生四烯酸诱导的血小板聚集率（AA 值）变化曲线Fig.1 Variation curve of platelet aggregation rate（AA value）induced by arachidonic acid in each group

2.3 各组出血发生情况及风险的比较各组进行了BARC3 或5 型出血的统计，各组之间差异有统计学意义（χ2= 13.77，P= 0.008）。单用替格瑞洛组与单用氯吡格雷组发生率明显低于其他3 组（P＜0.05），两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。应用阿司匹林的三个组之间差异无统计学意义，见表2 及图3。

表1 各组基线情况比较Tab.1 Comparison of baseline conditions of each group±s

表1 各组基线情况比较Tab.1 Comparison of baseline conditions of each group±s

注：#花生四烯酸诱导的血小板聚集率；*ADP 诱导的血小板聚集

吡阿格司雷匹治林疗+组 替格阿瑞司洛匹治林疗+组单用治阿疗司组匹林 单用治氯疗吡组格雷 单用治替疗格组瑞洛F/χ2值P 值2426303541——61.13±8.6961.33±8.1863.08±7.9763.11±8.8662.12±8.890.780.54例数年龄（year）体重（kg）身高（cm）AST（U/L）eGFR（mL/（min·1.73 m2）TC（mmol/L）LDL-c（mmol/L）TG（mmol/L）PT（s）APTT（s）AA（%）#ADP（%）*HGB（g/L）LVEF（%）男性占比（%）吸烟占比（%）饮酒占比（%）既往双抗占比（%）既往心梗史（%）急诊PCI 占比（%）糖尿病占比（%）高血压占比（%）Crusade 评分中危以上（%）胃肠肿瘤及溃疡疾病（%）肺癌及支气管扩张（%）氯75.25±6.01 168.59±13.97 40.58±6.99 75.58±6.99 4.74±0.79 2.96±0.99 1.56±0.92 13.39±3.20 27.06±4.02 7.38±2.65 17.70±4.69 114.19±20.66 51.74±6.62 70.31 23.44 25.00 51.56 28.13 15.63 31.25 32.81 54.17 75.00 20.83 75.54±7.47 169.88±16.83 40.94±8.42 75.94±8.42 4.66±0.78 3.14±0.60 1.61±0.98 12.71±3.07 28.32±5.87 7.08±2.20 18.66±6.09 120.89±29.28 50.68±8.50 63.64 19.70 24.24 54.55 33.33 19.70 30.30 28.79 57.69 65.38 26.92 75.80±7.60 168.97±15.00 40.30±7.29 75.48±7.50 4.86±0.99 3.20±0.73 1.69±0.85 12.38±2.82 28.35±5.97 6.76±3.15 18.20±8.32 111.19±18.00 50.51±7.68 65.15 25.76 25.76 46.97 31.82 12.12 39.39 25.76 46.67 70.00 23.33 75.40±7.53 170.03±15.26 76.02±7.63 76.02±7.63 4.76±0.93 3.15±0.70 1.65±0.80 13.40±2.44 26.82±4.58 7.02±2.92 18.73±7.81 110.85±22.70 51.17±8.97 63.08 31.82 35.38 53.85 20.00 13.85 35.38 30.77 51.43 68.57 22.86 76.85±7.45 170.11±14.22 75.85±7.41 75.85±7.41 4.69±0.88 3.12±0.76 1.87±0.81 13.11±3.71 26.49±3.71 6.71±2.99 17.91±7.99 117.42±26.15 51.19±8.37 72.31 27.69 30.77 50.77 24.62 20.00 36.92 32.31 53.67 73.17 19.51 0.50 0.14 0.10 0.60 0.47 0.87 1.19 1.37 2.04 0.60 0.26 2.13 0.23 2.03 3.03 2.90 0.95 3.85 2.37 1.55 1.03 5.03 4.97 0.55 0.74 0.97 0.98 0.99 0.76 0.48 0.31 0.24 0.09 0.67 0.90 0.08 0.92 0.73 0.55 0.58 0.92 0.43 0.67 0.82 0.91 0.75 0.29 0.97

图2 各组ADP 诱导的血小板聚集率变化曲线Fig.2 The change curve of platelet aggregation rate induced by ADP in each group

图3 各组BARC3&5 型出血发生率Fig.3 The incidence of BARC3&5 bleeding in each group

2.4 各组心血管事件情况比较及风险评估各组心血管事件发生率的比较显示：阿司匹林+ 替格瑞洛组和单用替格瑞洛组明显低于其他三组（P＜0.05），见图4。单独比较了单纯氯吡格雷组和单用替格瑞洛组的心血管事件发生率及风险评估，单用氯吡格雷组发生心血管事件的风险明显高于单用替格瑞洛组（P＜0.05），见图5。

表2 各组BARC3 或5 型出血情况比较Tab.2 Comparison of the incidence of BARC3 or 5 in each group

图4 各组心血管事件发生率比较Fig.4 Comparison of the incidence of cardiovascular events in each group

图5 单用替格瑞洛和单用氯吡格雷心血管事件风险评估Fig.5 Risk assessment of cardiovascular events between the clopidogrelmonotherapy and ticagrelormonotherapy groups

2.5 各组心血管死亡率比较及风险评估单用替格瑞洛与阿司匹林+替格瑞洛组心血管死亡率明显低于其他组（P＜0.05），两组差异无统计学意义（P＞0.05）。单用氯吡格雷组心血管死亡风险明显高于单用替格瑞洛组（P＜0.05），见表3、图6、7。

3 讨论

图6 各组心血管死亡发生率比较Fig.6 Comparison of the incidence of cardiovascular death in each group

图7 单用氯吡格雷与单用替格瑞洛心血管死亡风险评估Fig.7 Risk assessment of cardiovascular death between clopidogrelmonotherapy and ticagrelormonotherapy

受到近期一系列大型临床试验［6］的启发，本研究对PCI 后患高出血风险疾病的患者创新性地采用不同抗血小板治疗方案，并随访12 个月。比较了不同方案治疗组之间的BARC3 或5 型出血、心血管事件及心血管死亡的发生率及风险。阿司匹林是通过阻断血栓烷A2 的形成实现对血小板功能抑制，本研究中证实单用阿司匹林组大出血风险增加的同时，心血管事件的发生率也较高。SQUIZZATO 等［7］证实氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板方案，较既往单用阿司匹林方案可以进一步减少缺血事件，此后以替格瑞洛和普拉格雷为代表的新型P2Y12 受体抑制剂大大改善了氯吡格雷起效慢、疗效个体差异大等缺憾［8］。PLATO研究［9］证实替格瑞洛较氯吡格雷显著降低心血管死亡及缺血事件，且不增加大出血的风险。现在国内外指南［1，10］对于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者一般推荐首选新型P2Y12 受体抑制剂联合阿司匹林治疗方案。但对于本研究的高出血风险患者来说，较长时间的强化双联抗血小板治疗，势必增加大出血的风险，本研究结果显示阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛治疗出血发生率及风险明显高于单用氯吡格雷或单用替格瑞洛组。GLOBAL 的研究［11］采用了双联抗血小板治疗1 个月后单用替格瑞洛的设计，结果证实，替格瑞洛单药组能减少支架内事件，且有较低的全因死亡率。GLASSY 的研究［3］也同样得到类似结果。本研究除传统双联抑制血小板方案外，同时设计阿司匹林单用、氯吡格雷单用及替格瑞洛单用，结果发现替格瑞洛单药治疗在不增加BARC3&5 型出血风险的同时，较氯吡格雷单用及阿司匹林单用明显降低心血管事件的发生，同时也降低心血管死亡的发生风险。

表3 各组心血管死亡发生率组间两两比较Tab.3 Pairwise comparison of the incidence of cardiovascular death in each group

抗血小板治疗已成为ACS 患者药物治疗的基石，但与该治疗相关的各种出血并发症也日渐增加。相关后 续研究［12-13］、HORIZONS-AMI［14］、ACUITY［15］等多项研究结果显示，ACS 患者院内30 d 大出血发生率高。本研究的入选研究对象为特殊的人群，此类患者的胃肠、气管或鼻黏膜等均不同程度的被肿瘤、溃疡、息肉破坏，长期的强化双联抗血小板、尤其长期的阿司匹林治疗毋庸置疑地增加出血风险［16］。探索出如何能够不增加大出血风险并减少心血管事件的抗血小板治疗方案显得迫在眉睫，也是本研究的创新之处。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型P2Y12 受体抑制剂，相比氯吡格雷，具有更快捷、强效抑制血小板的特点。众所周知，血小板聚集最重要的两个途径是二磷酸腺苷途径和血栓烷A2（TXA2）途径。阿司匹林的抗血栓作用是通过抑制血小板环氧化酶1（COX1），阻止TXA2 的形成来实现的，但对其它激动剂（如胶原、二磷酸腺苷）引起的血小板聚集没有影响。氯吡格雷和替格瑞洛选择性地抑制二磷酸腺苷与P2Y12 受体结合及抑制二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化，而抑制血小板聚集，但氯吡格雷受CYP2C19 基因多态性的影响，抗血小板疗效受到制约，替格瑞洛则不受基因型的影响［17］。本研究观察到单纯替格瑞洛组在保持二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率低水平的同时，也同样使花生四烯酸诱导的血小板聚集率处于很低的水平，而单用氯吡格雷组没有明显抑制TXA2 途径。替格瑞洛同时抑制了TXA2 途径，达到效果肯定的抗栓作用，且不增加出血风险，从而达到降低心血管事件和心血管死亡的风险，本研究结果与相关研究的结果一致［18-19］。其机制可能是TXA2 的合成受二磷酸腺苷通道调控，当P2Y12受体被充分抑制时TXA2 合成也减少。SUMAYA等［19］提出替格瑞洛可能存在除影响P2Y12 受体外的多效性，其他学者提出也可能存在其它例如蛋白组学、遗传多态性和血小板反应性的功能表型等潜在机制的存在［20-21］。

盛建龙等［22］报道年龄是影响血小板聚集率的独立因素，在临床中对于高出血风险患者应当全面评估出血风险。CHILDERS 等［23］纳入了16 项研究进行荟萃分析以期能够发现针对PCI 后患者行非心脏手术的抗血小板治疗方案的调整办法，发现患者的抗血小板管理较其它临床因素对于出血及终点事件的影响更大。所以需要个体化抗血小板方法以减少血栓形成事件并使出血最小化［24］。本研究针对PCI 术后发现患有高出血风险疾病的抗血小板治疗方案进行了探讨和观察，解决了此类患者的治疗困境，是相关循证研究的创新和拓展。本研究的不足在于未能深入研究P2Y12 受体的基因多态性对替格瑞洛代谢的影响，因为少部分患者未能表现替格瑞洛双通道抑制血小板聚集的效果。随着研究的不断深入和积累，PCI 术后抗血小板治疗或将迎来P2Y12 受体抑制剂单药治疗的新时代。