基于化疗的PD-1抑制剂在晚期肺腺癌治疗中效果及安全性分析

李兴 马丽娜 程小珍 崔荣花 张曙波

中南大学湘雅医学院附属海口医院1肿瘤化疗科，2神经内科（海口570208）

肺癌在我国肿瘤患者的发病率和病死率中均居首位，肺腺癌是最常见的病理类型。肺癌早期症状不明显，确诊时多已是中晚期，丧失了手术治疗时机。含铂双药化疗是中晚期肺癌的主要治疗方法，可有效提高肺腺癌患者的无病生存期，但是多数患者最终会复发并转移，5年生存率不到15%，预后较差［1-2］。近代靶向治疗、免疫治疗在肿瘤治疗中获得重大突破。研究显示，肿瘤复发与其免疫逃避能力有关［3-4］。程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体（PD-L1）是免疫逃逸发生的主要机制，抑制该通路可明显改善患者预后［5-7］。派姆单抗（Pembrolizumab，K药）是以PD-1 为靶点的治疗药物，KEYNOTE-189 研究奠定了K 药联合培美曲塞和铂类在非鳞非小细胞肺癌一线治疗地位，但国内相关研究较少［8-9］。我科晚期肺腺癌患者采用K 药联合培美曲塞+顺铂治疗效果良好，且副反应低，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料以我院2018年8月至2019年7月86 例晚期肺腺癌患者为研究对象，根据患者治疗方案不同随机分为观察组（40 例）和对照组（46 例）。纳入标准：（1）患者均经病理结果确诊为肺腺癌，TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期，PD-L1≥1%，均为无驱动突变的非小细胞肺癌（NSCLC），未经化疗、放疗及免疫治疗等；（2）具有良好沟通能力，愿意配合完成研究；（3）患者均了解研究基本过程，已签署知情同意书。排除标准：（1）合并自身免疫系统疾病、其他部位肿瘤者；（2）驱动基因、EGFR 和ALK 阳性患者；（3）对本研究中所用药物过敏者；（4）不能按时随访者。本研究经我院伦理委员会审核通过。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法对照组和观察组均采用培美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20051288）联合顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675）治疗，每周第一天给予培美曲塞静脉滴注，剂量为500 mg/m2，顺铂静脉滴注，剂量为75 mg/m2，共4 个周期。观察组在对照组基础上，另给予PD-1 抑制剂派姆单抗治疗，每3 周给予1 次静脉点滴，剂量为200 mg。随访12 个月，记录患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）及不良反应等。

1.3 观察指标以客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression free survival，PFS）、血清肿瘤标志物水平、不良反应发生率为观察指标。（1）治疗效果：采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）对患者治疗效果进行评估，以ORR 和PFS 为观察终点。①完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。②部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。③疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。④疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD 水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。客观缓解率（ORR）=CR 与PR。（2）血清肿瘤标志物：细胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。采集患者静脉血液，在4 ℃条件下，以3 000 r/min，分离血清，使用酶联免疫方法检测，试剂盒购自上海邦景实业有限公司，操作严格按照说明书。（3）不良反应：疲乏、恶心、皮疹、骨髓抑制、甲状腺功能异常等，根据周期对患者不良反应进行评价，根据NCI-CTC4.0 版评估不良反应轻重级别，1～4 级，级别越高表示患者相应不良反应程度越严重。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ORR 及PFS 比较观察组ORR 明显高于对照组（P＜0.05）。观察组PFS 中位为9.3 个月，对照组PFS 中位数为5.3 个月。见表2。

表2 两组ORR 及PFS 比较Tab.2 Comparison of Orr and PFS between the two groups 例（%）

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较治疗前，观察组CYFRA21-1、CEA与对照组相比差异无统计学差异（P＜0.05）；治疗后3 个月，观察组CYFRA21-1、CEA 与对照组相比明显较低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

CYFRA21-1CEA 组别观察组对照组t值P值例数40 46治疗前18.37±4.52 18.42±5.25 0.663 0.472治疗后5.64±1.57 9.41±2.38 6.274＜0.001治疗前121.36±12.48 121.52±13.07 0.524 0.506治疗后28.07±4.15 44.52±6.27 12.473＜0.001

2.3 两组不良反应发生率比较观察组疲乏、恶心、粒细胞减少、血小板降低发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组皮疹、甲状腺功能减退发生率高于对照组，两组甲状腺功能异常发生率差异有统计学意义（P= 0.041）；无其他免疫不良反应发生。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 讨论

肺腺癌早期无明显症状，多数患者发现时已处于中晚期，驱动基因阴性患者只能选择化疗为主要治疗方式［10-12］。培美曲塞含有吡咯嘧啶基团结构，具有细胞内叶酸的功能，从而抑制肿瘤生长，但是随治疗时间延长患者终会出现耐药［13-14］。PD-1属于免疫球蛋白家族成员，在多种细胞中具有表达，如T 细胞、自然杀伤细胞及单核细胞等［15-16］。在正常人体内，PD-1 可识别免疫细胞抗原，对外周组织免疫细胞功能进行调节，从而维持正常的免疫应答，防止患者发生自身免疫相关性疾病。PD-L1 是PD-1 的配体，在免疫反应中具有负调控作用［17-18］。当PD-1 与其配体PD-L1 结合后会通过招募蛋白酪氨酸酶-1（SHP-1）等对其下游信号通路PI13K/AKT 等产生阻滞，进而对T 细胞增殖及细胞因子产生抑制作用［19-20］。当机体发生肿瘤时，多数患者会出现PD-1/PD-L1 表达增高，从而对肿瘤浸润淋巴细胞起到抑制作用，导致患者发生免疫逃逸。Pembrolizumab 是一种PD-1 免疫球蛋白G4 单克隆抗体，具有靶向负向免疫调节的功能，在晚期实体瘤治疗中疗效较好，不良反应低［21-22］。本研究采用Pembrolizumab 联合一线主要化疗药物对PD-L1 ≥1%且均为无驱动突变的NSCLC 患者进行治疗，由于ⅢB 期的患者占比例较高，故患者治疗后ORR 比较高。

本研究结果显示，观察组ORR 明显高于对照组，提示Pembrolizumab治疗效果更好，可能与其降低肿瘤细胞免疫逃逸发生有关［21-22］，与KEYNOTE189研究中观察相比ORR 较高，考虑和研究人群中IIIB 期的患者占比例高有关。观察组PFS 中位数明显大于对照组，提示Pembrolizumab 联合化疗能够明显改善患者预后，进而延长患者无进展生存期。观察组血清、CYFRA21-1 及CEA 表达水平明显低于对照组，CYFRA21-1 存在于凋亡的肺泡上皮细胞角蛋白碎片中，可作为非小细胞肺癌疗效及预后的评估指标。CEA在多种肿瘤中表达，对大肠癌、肺癌等疗效判断、病情评估具有重要作用。观察组皮疹、甲状腺功能减退发生率高于对照组，且两组甲状腺功能异常发生率差异有统计学意义，提示Pembrolizumab 易引起患者发生皮疹和甲状腺功能异常，以甲减为多，但是该药对患者无其它明显不良反应。本研究印证了一线K 药联合化疗在晚期驱动基因阴性肺腺癌中的治疗优势，有效且安全，但需要较长时间的临床观察。综上所述，PD-1 抑制剂在晚期肺腺癌中疗效好且安全性较高，值得在临床中推广应用。