外阴肌上皮瘤样肿瘤2例临床病理分析

许 燕，高金莉

外阴肌上皮瘤样肿瘤(myoepithelioma-like tumor of the vulvar region, MELTVR)是一种发生于外阴的软组织肿瘤，临床罕见。本文收集2例MELTVR，回顾性分析其临床病理学特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断、预后及随访等，并复习相关文献，旨在提高对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集同济大学附属东方医院病理科2018年12月～2020年1月间诊断的2例MELTVR，临床信息、影像学及病理资料均来源于电子病例，随访资料来源于电子病例及电话随访。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用HRP法。所用抗体包括INI1/SMARCB1(克隆号25)、vimentin(克隆号UMAB159)、EMA(克隆号E29)、ER(克隆号SP1)、Calponin(克隆号EP63)、S-100(克隆号4C4.9)、CD34(克隆号10C9)、GFAP(克隆号UMAB129)、SMA(克隆号1A4)、desmin(克隆号EP15)、CK(克隆号AE1/AE3)、CK7(克隆号OV-TL12/30)、CD99(克隆号HO36-1.1)、BCL-2(克隆号MX022)、Myogenin(克隆号F5D)、CD31(克隆号UMAB30)、MyoD1(克隆号MX049)、Ki-67(克隆号UMAB107)。一抗分别购自北京中杉金桥公司和福州迈新公司，使用Leica公司的二抗系统，操作步骤严格按照试剂盒说明书要求进行。EWSR1、FUS1分离探针荧光原位杂交试剂盒购自雅培公司。

2 结果

2.1 临床特点例1女性，35岁。2019年7月偶然发现左侧大阴唇有一肿块，当时肿块较小、无疼痛不适、无进行性增大。近期患者左侧大阴唇肿块明显增大，遂就诊于我院。会阴部B超提示左侧大阴唇处皮下混合回声占位。术中见会阴部左侧大阴唇有一肿块，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，呈类圆形，囊性，边界尚清，与周边组织紧密粘连。例2女性，65岁。2012年偶然发现会阴部有一肿块，当时肿块较小，无疼痛不适，近期肿块明显增大伴隐胀不适，遂于2018年11月7日就诊于我院。盆腔CT提示左侧坐骨肛门窝脂体内囊实性占位，考虑良性；子宫肌瘤可能。术中见会阴部肌间隙内探及一类圆形肿块，大小4.5 cm×4 cm×3 cm，边界清，无明显包膜。

2.2 病理检查(1)眼观：例1浅褐色结节1枚，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面灰白色，质中，界尚清，似有包膜。例2灰红色结节肿物1枚，大小5.5 cm×4 cm×3.5 cm，表面包膜完整，切面呈多结节状，灰白色，实性，质韧，局部半透明状。(2)镜检：例1肿瘤界限清楚，包膜完整。肿瘤有两种形态，一种形态肿瘤细胞呈上皮样，胞质嗜双色性，细胞核有一定的异型性，核仁明显，肿瘤细胞弥漫，呈片状排列(图1)，部分区可见核偏位、胞质嗜伊红，类似横纹肌样形态，细胞丰富。另一种形态肿瘤细胞梭形，呈席纹状排列(图2)，分布在上皮样肿瘤细胞周边，间质富含胶原。例2肿瘤界限清楚，部分区似有包膜。肿瘤有两种形态，一种形态肿瘤细胞呈上皮样，胞质嗜伊红，细胞核大小一致、核偏位，核仁明显，类似横纹肌样细胞，间质黏液样变或疏松水肿，黏液样区占整个肿瘤体积约20%，肿瘤细胞散在单个或松散排列在黏液样间质内(图3)；另一种形态肿瘤细胞梭形，呈弥漫成片或席纹状排列(图4)，肿瘤细胞具有淡染的胞质，核呈梭形，间质富含胶原，无黏液，部分区间质玻璃样变。

2.3 免疫表型2例均表达vimentin、ER(例1弥漫强表达，例2 ER弱表达)(图5)、EMA(图6)和Calponin(图7)；均伴有INI1/SMARCB1表达缺失(图8)；均不表达S-100、CD34、CD31、GFAP、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CK、CK7、CD99和BCL-2，肿瘤细胞Ki-67增殖指数10%～20%。

2.4 分子病理学检测FISH检测示2例均不存在EWSR1和FUS1基因断裂。

2.5 病理诊断2例均为MELTVR。

2.6 随访2例术后随访1～15个月，均无复发和转移。

3 讨论

MELTVR是一种罕见的软组织间叶源性肿瘤，Flope等[1]在2015年首次报道3例发生于外阴的伴有INI1/SMARCB1表达缺失的肉瘤，推测该肿瘤应该是MELTVR，该肿瘤在2015年被Yoshida等[2]首先命名，自Yoshida等报道9例起源于外阴的伴有INI1/SMARCB1表达缺失的肿瘤，后陆续报道2例[2-4]。该肿瘤未被列入第4版软组织与骨肿瘤WHO分类。MELTVR代表了一种INI1/SMARCB1表达缺失的外阴肿瘤。

3.1 诊断(1)病理特征：肿瘤界限一般比较清楚，被纤维性假包膜包绕，部分病例有微小的包膜外浸润，其中1例具有浸润性生长边界[4]。肿瘤细胞呈上皮样或梭形、细胞质嗜伊红至嗜双色性，核仁明显。间质由黏液样区和无黏液样区混合组成，黏液样区上皮样细胞或梭形细胞单个或散在失黏附性分布。非黏液区肿瘤细胞呈片状、席纹状排列，部分区间质硬化或玻璃样变。所有病例细胞核大小较为一致，无明显多形性，可见空泡状染色质和明显核仁。全部病例中有5例出现横纹肌样形态[1-2]。其中1例形态上类似孤立性纤维性肿瘤，且肿瘤细胞STAT6呈核质阳性，临床上易被误诊为孤立性纤维性肿瘤[3]，但其特有的形态学和免疫表型特点可以与孤立性纤维性肿瘤鉴别。(2)免疫表型：文献报道的MELTVR均表达vimentin、EMA、ER；其中1例ER局灶表达但弥漫强表达；1例EMA局灶表达；均伴有INI1/SMARCB1表达缺失。所有肿瘤均不表达S-100、GFAP、SMA、desmin、CK7，有2例表达CD34[1]，3例CK局灶表达[1-2]。本组2例均表达vimentin、EMA、ER、Calponin；其中例2 ER弱表达；2例均伴有INI1/SMARCB1表达缺失。均不表达S-100、CD34、CD31、GFAP、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CK、CK7、CD99和BCL-2。(3)分子检测结果：文献报道的病例均未见EWSR1、FUS1或NR4A3基因断裂[2,4]。本组2例肿瘤均未见EWSR1和FUS1基因断裂。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 例1肿瘤细胞呈上皮样,胞质嗜双色性,细胞核有一定的异型性,核仁明显,肿瘤细胞弥漫,呈片状排列 图2 梭形肿瘤细胞呈席纹状排列 图3 例2肿瘤细胞呈上皮样散在单个或松散排列,核偏位,间质黏液样变 图4 梭形肿瘤细胞呈席纹状排列 图5 例1肿瘤细胞弥漫强表达ER,HRP法 图6 肿瘤细胞表达EMA,HRP法 图7 肿瘤细胞表达Cal-ponin,HRP法 图8 INI1/SMARCB1表达缺失,HRP法

3.2 鉴别诊断MELTVR需与以下肿瘤相鉴别：(1)软组织肌上皮瘤/肌上皮癌：软组织肌上皮瘤形态学谱系较广，上皮样形态中，核偏位，胞质嗜伊红，形态上类似浆细胞或横纹肌样细胞，富含黏液样间质，形态学与MELTVR类似。不同点在于肌上皮瘤主要表达CK、S-100、Calponin，部分表达EMA、GFAP等。ER一般不表达，且不伴有INI1/SMARCB1表达缺失。分子水平上，大部分软组织肌上皮瘤常见EWSR1基因易位，可产生EWSR1-POU5F1和EWSR1-PBX1融合性基因[5-7]，少数病例可形成EWSR1-ZNF444融合性基因[8]。MELTVR均未见上述基因的异常。与MELTVR相比，肌上皮癌异型性大，瘤细胞显示中至重度异型性，核分裂象多见，肿瘤内可见坏死，两者具有明显不同的生物学行为。(2)上皮样肉瘤：尤其是近端型，可累及外阴，肿瘤细胞呈上皮样伴有空泡状核，且伴有INI1/SMARCB1表达缺失，需与MELTVR鉴别。近端型上皮样肉瘤常伴有坏死，肿瘤细胞有明显的异型性，呈浸润性生长，黏液样改变罕见；MELTVR界限往往比较清楚，两者具有明显不同的生物学行为。上皮样肉瘤主要表达CK(AE1/AE3)、CAM5.2、CK19、EMA，50%～70%的病例可表达CD34[9]，一般不表达ER。(3)骨外黏液样软骨肉瘤：骨外黏液样软骨肉瘤是外阴比较罕见的肿瘤，但两者均伴有黏液样间质，有文献报道骨外黏液样软骨肉瘤可伴有INI1/SMARCB1表达缺失[10]。不同点在于骨外黏液样软骨肉瘤成分比较单一，无浆细胞样形态，且瘤细胞主要表达vimentin，不表达EMA、ER。65%病例可检测到EWSR1-NR4A3融合性基因[11]。MELTVR主要表达vimentin、EMA、ER，同时伴有INI1/SMARCB1表达缺失，缺少EWSR1、FUS1和NR4A3基因重排。(4)胚胎性横纹肌肉瘤：MELTVR部分肿瘤具有核偏位，类似横纹肌样形态，其形态学和胚胎性横纹肌肉瘤有部分重叠，但胚胎性横纹肌肉瘤多发生于10岁以下的婴幼儿和儿童，平均年龄7岁，瘤细胞形态多样，免疫组化标记瘤细胞表达desmin、MyoD1、Myogenin。MELTVR具有独特的免疫表型特征，其一般不表达desmin、MyoD1、Myogenin等。

3.4 治疗及预后MELTVR治疗以手术完整切除为主。总体预后较好，文献报道的病例均未发现转移，其中有3例出现了术后复发，推测该肿瘤是一种低级别或具有低度恶性潜能的间叶源性肿瘤。本组2例肿瘤均行手术切除病灶，其中1例长期随访未见明显异常，另1例短期随访未见特殊，其远期效果有待追踪随访。