益气活血化瘀汤联合肝动脉化疗栓塞术对肝癌切除术后患者TLR4受体及下游炎症因子的影响

王艳丽 高英杰 李凤彩 吴圆圆 刘丽娜 马丹丹

保定市第二中心医院肿瘤内科 (河北 保定， 072750)

肝癌的发病机制比较复杂，可能与病毒感染肠道菌群失调、炎症介质释放等存在关联[1]。在肠道微生态失调的情况下，能致Toll样受体4(TLR4)水平增高，促进下游炎症因子释放，激活致癌基因，诱发肝癌[2]。笔者采用益气活血化瘀汤联合TACE治疗肝癌切除术后的患者，观察此方案对患者血清TLR4受体及下游炎症因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年4月至2018年4月收治的肝癌患者120例，均行肝癌切除术。根据随机数字表法分成对照组、观察组，各60例。观察组中男33例，女27例；平均年龄(58.19±12.44)岁；Child-pugh分级：A级21例，B级39例；Karnofsky评分，平均为(70.29±8.54)分；肿瘤直径平均为(4.91±1.25)cm。对照组中男36例，女24例；平均年龄(59.88±10.72)岁；Child-pugh分级：A级26例，B级34例；Karnofsky评分平均为(69.18±7.61)分；肿瘤直径平均为(4.82±1.36)cm。两组患者在一般资料方面比较，差异无显著性意义，P>0.05，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断依据《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》诊断[3]，经CT、B超等提示存在肝内实质占位性病变，将转移性肝癌、肝血管瘤排除，且具备下列条件中的任意1项即可诊断。①血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)显著增高，或甲胎蛋白(AFP)≥200 ng/ml；②典型肝癌影像学表现；③伴有血性腹水，或腹水内存在癌细胞；④未见黄疸，但血清GGT或碱性磷酸酶(ALP)显著增高。中医诊断依据《中医病证诊断疗效标准》诊断[4]，主症为胁下痞块，痛处不移，胁痛引背、脘腹胀满；次症为恶心、呕吐、神疲乏力、形体消瘦、大便溏泄、嗳气。满足2项主症，3项次症即可确诊。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①原发性肝癌，符合上述诊断标准；②行肝癌切除术，术后接受TACE治疗；③Karnofsky评分≥60分；④Child-pugh分级为A、B级；⑤签署知情同意书。排除标准：①有TACE禁忌者，如心/肺等脏器严重损害、门静脉主干癌栓者；②伴发其他恶性肿瘤者；③妊娠、哺乳期女性；④出现远处转移者；⑤凝血功能异常者；⑥严重肝硬化者；⑦患有其他危及生命的疾病，如严重感染等；⑧既往有精神病史者。

1.4 治疗方法 ①两组患者均行TACE术治疗，经Seldinger方法于股动脉进行穿刺，经消毒处理，用2%利多卡因行局麻，待穿刺成功，将导引钢丝、动脉鞘、动脉导管依次置入，经数字减影血管造影机行造影，观察病灶血供状态，分析有无门静脉主干癌栓。待导管超选至肝固有动脉后，于X线透视下，将化疗栓塞剂经肝动脉(左、右均可)注入，化疗灌注药为顺铂(云南个旧生物药业有限公司，国药准字H53021740，规格：2 ml:10 mg)40～80 mg、丝裂霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33020786，规格：2 mg×5瓶)10～20 mg、氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：0.25 g：10 ml)500～1 000 mg。在TACE前，取4～8 mg枢复宁(GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，注册证号 H20140069，规格：4 ml:8 mg×5支)静脉注射。待灌注完毕，取10～20 ml乙碘油灌注于栓塞病灶。TACE 4周重复1次，疗程3个月。术后常规给予营养干预、护肝等处理。②观察组患者加用益气活血化瘀汤，药物包括生黄芪、赤芍、炒党参、半枝莲、炒神曲、炒山楂各15 g，白术、郁金、柴胡、莪术各10 g，炒山药、白花蛇舌草各20 g，天门冬、薏苡仁、八月札各30 g。水煎煮后，取汁300 ml，分早、晚2次服用，1剂/d，疗程3个月。

1.5 观察指标 ①观察两组患者临床症状、体征变化，主症为胁下痞块、痛处不移、胁痛引背，脘腹胀满，次症为恶心、呕吐、神疲乏力、形体消瘦、大便溏泄、嗳气。其中主症按无、轻、中、重计0、2、4、6分，次症按无、轻、中、重计0、1、2、3分。②在治疗前、治疗3个月时，用全自动生化分析仪(深圳迈瑞，BS-280)测定患者血清ALT、AST、TBil水平；经酶联免疫吸附法(试剂盒由上海恒远生物提供)测定MDA、SOD、TAOC以及血清TLR4、TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1水平；分析氧化应激、TLR4受体及下游炎症因子的变化。③随访2年，比较两组患者2年总生存率。④记录两组患者治疗期间骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、白细胞计数减少发生情况。

1.6 疗效判定标准 中医疗效评价参考《中医病证诊断疗效标准》[4]进行疗效评定。显效：证状体症消失或明显减轻，证侯积分比原值减少≥90%，实验室检测指标明显改善或复常；有效：患者证状体症改善，30%≤证候积分比原值下降<90%，实验室检测指标有所改善；无效：未达到上述标准或病情恶化者。有效率=(显效数+有效数)×100%。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前、后肝功能检测结果 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能检测结果比较

2.3 两组患者治疗前后血清TLR4及下游炎症因子检测结果见表3。

表3 两组患者治疗前后血清TLR4及下游炎症因子结果比较

2.4 两组患者治疗前后氧化应激指标检测结果 见表4。

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标结果比较

2.5 两组患者2年总生存情况 见图1。随访2年，观察组患者总生存率为78.33%(47/60)，显著高于对照组的61.67%(37/60)(χ2=3.968，P<0.05)。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线图

2.6 两组患者不良事件发生情况 见表5。

表5 两组患者不良事件发生情况比较 [例(%)]

3 讨论

肝癌在任何年龄段均可发病，通常以40～49岁者居多，其恶性程度和死亡率较高[5]。临床针对无手术禁忌的肝癌患者，主张行手术治疗，但因肝癌术后复发率高，因此，患者术后仍需通过化疗预防病情复发。目前，TACE在肝癌术后预防性治疗中应用较多，取得了一定效果。然而，栓塞剂可增强迷走神经兴奋性，诱发呕吐、恶心等症状，且可能对肝包膜造成刺激，引起毒副作用[6]。此外，化疗药物的副作用可引起肝损害等事件，不利于改善患者预后。中药对肝癌治疗有增效减毒作用。肝癌的发生多与六淫邪毒、饮食不节、久病体虚等有关，上述因素均可致肝脏功能失调，诱发血瘀、痰结、气滞、邪毒等病变，最终致癌肿形成[7，8]。根据肝癌病机与疾病特征，治疗以化痰、解毒、消瘀、除湿为主。益气活血化瘀汤具有活血化瘀、解毒、软坚散结的功能，与该病病机吻合[9]。

本研究结果显示，加用益气活血化瘀汤，能明显改善患者的症状、体征及肝功能，方中黄芪利水消肿、益气固表，还可驱风消毒、健肝润肺；白术燥湿利水、益气健脾；赤芍散结止痛、凉血清热；郁金利胆退黄、益气化瘀；柴胡疏肝升阳、退热散结；半枝莲利尿化瘀、清热解毒；白花蛇舌草散结消痈、解毒清热；八月札活血止痛、益气疏肝。诸药合用，发挥活血化瘀、解毒散结、疏肝利尿功效，从而更有效地改善患者肝功能，提升疗效。现代药理研究发现，益气活血化瘀汤能增加肝血流量，提升局部酶活性，可改善肝脏微循环，对肝功能有保护作用，这也是该方案改善肝功能的机制之一[10]。另外，氧化应激反应在肝癌手术患者中较常见，原因在于这类患者抵抗力差，抗氧化防御机制受到损害，有利于氧自由基以及与之有关的代谢产物大量聚集局部，诱发应激反应[11]。现代药理研究提示，白术含白术多糖、内酯类物质，可抗炎、抗氧化，减轻氧化应激反应[12]。白花蛇舌草具有抗肿瘤、抗菌、提高免疫功能等作用，能在一定程度上增强机体抵抗力[13]。八月札则具备良好的抑菌、抗癌作用，还能抗氧自由基损伤[14]。上述药物均能提升患者免疫功能、抗氧化、抑菌，减轻机体损害、减轻氧化应激反应。

TLR4与肝癌发生密切相关，它可经下游MyD88非依赖性/依赖性信号传导路径，将炎症因子(如ICAM-1、TNF-α、IL-1β、IL-6等)激活，启动炎症反应机制，引起肝细胞损伤，并使促癌基因激活，诱发肝癌[15]。炎症因子的介导为癌症形成提供了良好条件，IL-6、TNF-α等的高表达可使机体持续处于慢性炎症状态，若这种状态未能及时纠正，则可将肿瘤增殖途径激活，导致癌症发生、进展[16]。现代药理研究表明，赤芍能促进肝细胞再生、消退黄疸，抑制肝纤维化，其还可减轻机体炎症，减少毒素生成[17]；黄芪、白花蛇舌草具有抗炎作用，能下调肝组织炎症信号传导路径的TLR4表达，从而阻断炎症传导路径，下调下游细胞因子(如ICAM-1、IL-6等)水平[18，19]。动物实验发现，白术能调节免疫系统、纠正T细胞亚群紊乱状态、下调IL-6、TNF-α等炎症因子表达[20]。这表明益气活血化瘀汤，能充分发挥多味中药的抗炎作用，下调TLR4含量，阻断炎症传导路径，减少炎症因子释放，从而降低患者血清ICAM-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平。

观察组患者不良事件发生较少，这可能是因为，益气活血化瘀汤能减轻化疗药物所致的毒副作用，提高TACE安全性。

本研究结果提示，肝癌手术患者术后采用益气活血化瘀汤联合TACE治疗，能进一步改善患者肝功能，减轻氧化应激反应，提升患者中期生存率，总体疗效理想，值得临床推广应用。但本研究也存在不足，如疗程太短、对不良事件的观察时间较短，期望日后对研究内容进一步完善、充实。