归脾汤合失笑散加味联合西药治疗消化性溃疡疗效研究

杨 荔，戴 蒙，唐亚萍，薛云珠，路 燕，齐小霞，雷焕琴

(1.西安交通大学第二附属医院肿瘤科，陕西 西安 710004；2.陕西省中医医院外科，陕西 西安 710003)

消化性溃疡是临床常见的消化系统疾病之一，消化道黏膜在各种致病因子作用下形成溃疡，病灶可深达肌层，如不及时治疗可导致消化道出血、穿孔，甚至恶变。本病可发生于任何年龄段，以20～50岁青壮年居多，且男性多于女性[1]。上腹痛、反酸是消化性溃疡患者的常见症状[2]。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染，药物、饮食、精神因素等共同参与消化性溃疡的发病过程，因此西医临床多采用抑酸、抗HP感染、调节情志等方法治疗，可有效缓解不适症状，但停药后易复发，甚至病情恶化，用药时间过长又会引起耐药，使病情迁延不愈[3]。

消化性溃疡属于中医学理论中“胃脘痛”之范畴，症状表现为饮食不节、情志不舒、脾胃虚寒，加之外感邪气可致脾胃升降失司、气机不利，胃气郁滞、失于和降，不通则痛。脾胃虚弱是发病根本，瘀血阻滞胃络贯穿于病程始终，治则以扶固正气、活血祛瘀为法[4]。失笑散是中医理血剂之名方，具有活血祛瘀、散结止痛之功效[5]。归脾汤是中医补益剂之名方，具有养血安神、补心益脾之功效[6]。本研究将二方相合，治疗消化性溃疡脾胃气虚兼瘀血阻络证，兼顾扶正和祛邪，观察归脾汤合失笑散加味联合西药治疗消化性溃疡患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年3月至2020年1月132例消化性溃疡患者，根据随机数字表法分为两组，每组66例。对照组：男34例，女32例；年龄18～74岁，平均年龄(45.63±12.14)岁；病程1～5年，平均病程(2.79±0.79)年；溃疡直径5～15 mm，平均直径(8.25±1.87)mm；溃疡分布中胃部25例，十二指肠41例。观察组：男37例，女29例；年龄19～75岁，平均年龄(46.02±13.11)岁；病程1～5年，平均病程(2.85±0.86)年；溃疡直径5～15 mm，平均直径(8.30±1.78)mm；溃疡分布中胃部28例，十二指肠38例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准:符合《消化性溃疡病诊断与治疗规范》的标准：慢性呈周期性发作，反酸、节律性上中腹痛；伴有幽门梗阻或现症者、上消化道出血、穿孔；X线钡餐检查发现病灶[7]。中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则》[8]和《消化性溃疡中医诊疗专家意见共识》[9]的标准。脾胃气虚兼瘀血阻络证：胃脘部刺痛、胀满，食后加重，伴随神疲乏力、少气懒言、头目眩晕、泛酸烧心、大便溏薄，舌质青紫或有瘀点，苔薄白，脉沉细或涩。病例纳入标准：符合西医诊断标准；符合脾胃气虚兼瘀血阻络证的辨证标准；符合消化性溃疡胃镜下活动期诊断标准；年龄>18岁；幽门螺杆菌阳性。排除标准：合并传染性疾病、恶性肿瘤者；合并心脑血管疾病、肝肾功能障碍或呼吸系统疾病、造血系统疾病者；合并克罗恩病、全身感染者；合并精神疾病、认知功能障碍者；过敏体质，或对本研究药物成分过敏者；处于妊娠期、哺乳期女性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予常规西药综合治疗，口服质子泵抑制剂奥美拉唑肠溶胶囊20 mg/次，2次/d，空腹服用；抗生素阿莫西林胶囊1.0 g/次，2次/d，餐后30 min服用；克拉霉素片0.5 g/次，2次/d，餐后30 min服用。患者用药14 d。

1.2.2 观察组:在对照组基础上联合归脾汤合失笑散加味治疗。归脾汤合失笑散加味方药如下：炙黄芪50 g，龙眼肉、党参、炒白术、五灵脂(包煎)、蒲黄(包煎)、茯神、酸枣仁、远志、炙甘草各10 g，木香5 g，当归、生姜各15 g、大枣7枚。肝火旺者加菊花、枸杞子；阳虚者加高良姜、肉桂；阴虚者加石斛、南沙参；吞酸者加瓦楞子、乌贼骨。加水1000 ml，浸泡30 min，武火煮沸，后转为文火煎煮30 min，滤取煎液，药渣加水600 ml煎煮20 min；合并两次煎液约300 ml，分2次温服，每次约150 ml。患者给药14 d。

1.3 观察指标 中医证候积分：参考《中药新药临床研究指导原则》进行评价。其中胃脘部刺痛、胀满，食后加重等，积分按照严重程度分为无(0分)、轻(2分)、中(4分)、重(6分)；神疲乏力、少气懒言、头目眩晕、泛酸烧心、大便溏薄等积分按照严重程度分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)；舌象和脉象分为正常(0分)和异常(1分)。HP根除率：经14C/13C标记尿素呼气检验提示HP阴性。血清血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子(Epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子(Transforming growth factor-α,TGF-α)、一氧化氮(Nitric oxide，NO)水平检测：于治疗前、治疗14 d后两个时间点清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测。胃酸分泌功能检测：于治疗前、治疗14 d后两个时间点检测胃酸分泌功能，清晨空腹状态下置入胃管约50 cm，连续抽吸胃液1 h，收集于已消毒的烧杯中。肌内注射五肽胃泌素 6 μg /kg，1 h内将每15 min内连续抽吸的胃液分别置入不同的干燥烧杯，记录每个烧杯中的胃液量。加入1滴酚红指示剂，采用氢氧化钠溶液滴定，测定其可滴定酸，计算基础胃酸分泌量(Basal acid output,BAO)、最大胃酸分泌量(Maximal acid output,MAO)水平。不良反应率：观察治疗期间患者的不良反应。

1.4 疗效标准 通过胃镜结果判定疗效。痊愈：经治疗，溃疡瘢痕愈合或无痕迹愈合；显效：经治疗，溃疡达H2期；有效：经治疗，溃疡达H1期；无效：未达到上述标准。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组总有效率为90.91%，高于对照组的77.27%，组间差异具有统计学意义(χ2=4.587，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者中医证候积分比较 治疗前，观察组和对照组中医证候积分分别为(24.13±5.06)分、(24.23±4.98)分，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组和对照组中医证候积分分别为(8.89±1.74)分、(13.02±2.57)分，均较治疗前下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组积分低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者血清VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比较 治疗前，两组患者VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组VEGF、EGF、TGF-α、NO水平较治疗前上升，组内差异有统计学意义(均P<0.05)；且观察组VEGF、EGF、TGF-α、NO水平高于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比较

2.4 两组患者BAO、MAO水平比较 治疗前，两组BAO、MAO比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组BAO、MAO水平较治疗前下降，组内差异有统计学意义(均P<0.05)；且观察组BAO、MAO水平低于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BAO、MAO水平比较(mmol/h)

2.5 两组患者HP根除、不良反应发生比较 观察组HP根除率为92.42%，高于对照组的80.30%，组间比较，差异有统计学意义(χ2=4.117，P=0.042)。观察组不良反应发生率为12.12%，高于对照组的7.58%，组间差异无统计学意义(χ2=0.768，P=0.381)。见表4。

表4 两组患者HP根除、不良反应发生比较[例(%)]

3 讨 论

消化性溃疡是中国常见的消化道疾病，流行病学调查发现，我国HP感染率达60%以上[10]。HP感染后可诱发胃黏膜局部炎症反应，并破坏黏膜自身防御修复机制。因此，西医治疗消化性溃疡的重点是根除HP，并抑制胃酸分泌[11]，常规方法是三联疗法，但根治效果不佳[12]。

中医学理论认为，脾胃虚弱、瘀血阻络是胃脘痛的主要发病机制，以正虚为本，瘀血为标。《素问》：“邪之所凑，其气必虚。”《素问遗篇·刺法论》有云：“正气存内，邪不可干”，认为正气不足是发病的根本，正气亏虚则无力推动气血运行，导致胃络瘀阻。《临证指南医案·胃脘痛》有云：“胃痛久而屡发，必有凝痰聚瘀”，瘀毒互结而形成局部溃疡，治疗时不仅要扶助正气，还应兼以活血祛瘀[13-14]。

归脾汤方出自《正体类要》，主治心脾气血两虚证[15]。失笑散方出自《太平惠民和剂局方》，主治瘀血停滞证[16]。本研究将二方相合为用，以黄芪、龙眼肉共为君药，黄芪善健脾益气；龙眼肉可补脾养心，二药相须为用，可更好地扶固正气。党参、白术共为臣药，可增强君药黄芪健脾益气之功。当归活血祛瘀、养血和营；五灵脂通利血脉、散瘀止痛；蒲黄活血化瘀、散结止痛，三药亦为臣药，与补气扶正药相伍，可补虚而不留邪，祛瘀而不伤正。佐以茯神、酸枣仁、远志宁心益肝、安神敛汗；木香行气止痛、理气醒脾，可补而不滞、滋而不腻。炙甘草为使药，可补气健脾、调和诸药；生姜、大枣调和脾胃，以资气血生化之源，亦为使药。肝火旺者加菊花、枸杞子以清肝降火；阳虚者加高良姜、肉桂以温阳化饮；阴虚者加石斛、南沙参以滋阴生津；吞酸者加瓦楞子、乌贼骨以制酸止痛，诸药合用，使正气得扶，瘀血得祛而诸症自愈[17-18]。

本研究发现，采用归脾汤合失笑散加味联合治疗者的总有效率、HP根除率高于单用西药治疗者；中医证候积分低于单用西药治疗者；BAO、MAO水平低于单用西药治疗者。两组不良反应发生率比较无统计学意义。这一结果提示，在西药治疗基础上，内服归脾汤合失笑散加味治疗消化性溃疡可更好地杀灭HP，抑制胃酸分泌、减轻不适症状，具有更好的疗效，且安全性良好。归脾汤合失笑散加味方中黄芪所含的黄芪皂苷、黄芪多糖、党参中所含的多糖等成分具有调节免疫力、抑制变态反应、炎症反应、抗氧自由基等作用，并能刺激干扰素产生，促进受损的黏膜上皮细胞修复；龙眼肉所含的皂苷类、糖类、氨基酸类等成分可抑制细菌、增强胃肠免疫功能；酸枣仁所含的皂苷类、黄酮类、生物碱等成分具有镇静、催眠、抗抑郁、焦虑等作用；茯神所含的三萜类化合物具有镇静、催眠的作用；远志所含的皂苷类、生物碱类等成分具有镇静、抗炎、抗菌、保护消化道黏膜等作用。五灵脂所含的三萜酸和二萜酸成分具有抗溃疡、缓解平滑肌痉挛作用；蒲黄所含有的黄酮类物质具有较强的镇痛、促进胃肠道蠕动，调节免疫功能等作用。

VEGF可促进新生血管生成，改善消化道黏膜损伤部位血流灌注，增加营养供给，有利于溃疡面的愈合[19]。EGF与其受体结合后可激活酪氨酸激酶，促进胶原蛋白合成而促进黏膜修复[20-22]。TGF-α可促进分化的表皮细胞向肉芽组织迁移，修复损伤的黏膜腺体而有利于溃疡面愈合[23-25]。NO可扩张小血管，改善消化道黏膜局部微循环而有利于消化道黏膜修复[26]。本研究发现，采用归脾汤合失笑散加味联合治疗者治疗后的血清VEGF、EGF、TGF-α、NO水平高于单用西药治疗者。这一结果提示，归脾汤合失笑散加味治疗消化性溃疡可改善损伤的溃疡面血流，改善局部营养代谢状态而有利于创面愈合。这与当归 、五灵脂、蒲黄等活血化瘀类中药改善微循环、抗炎、镇痛等作用有关。

消化性溃疡常规三联疗法是其首选治疗方法，但不良反应明显，停药后易复发。本研究通过分析消化性溃疡之病因病机，发现以脾胃气虚兼瘀血阻络证最为常见，据此选择经方归脾汤合失笑散治疗，在抑制胃酸分泌、杀灭HP、改善临床症状方面具有一定的优势。本研究通过实验室血清学检查结果初步证实，归脾汤合失笑散加味可促进新生血管形成、增加局部血流灌注而改善溃疡面的营养代谢，从而促进溃疡愈合。