茵陈术附汤加减治疗肝衰竭并发难治性黄疸疗效研究

朱芳红，杨伟宁，李 锋

(空军军医大学西京医院中医科，陕西 西安 710032)

张仲景《金匮要略·黄疸》云：“黄家所得，从湿得之”，中医学认为，湿热内阻，迫胆汁不循常道而外溢，则发黄疸。古代医学无肝衰竭病名的记载，而有身目尿黄，神智异常、出血等主证，一及胁痛腹胀，乏力，纳差等兼证的临床描述。黄疸自发病以来身目黄染为主要症状且贯穿始终。肝功能衰竭是一种临床常见病，极易引起毛细血管阻塞，胆红素转化以及排泄障碍，增加黄疸发生率，具体表现为小便发黄、皮肤发黄、巩膜发黄等[1]。一般情况下，黄疸如果及早发现，及早予以科学、有效的治疗，1个月内黄疸症状基本可消退，但如果病程超过3个月，则被称为难治性黄疸[2-3]。临床常规治疗以熊去氧胆酸、甘草酸二铵等为主，虽然具有一定的退黄、保肝功效，但无法有效改善患者肝功能，降低病死率，治疗效果一般，具有一定的局限性。既往有研究表明，中医在治疗肝细胞性黄疸方面具有较好的效果，可有效改善患者肝功能，防止疾病进展、加重，降低病死率，且不良反应较少，患者耐受性、接受度较高[4]。鉴于此，为进一步探究肝衰竭并发难治性黄疸治疗，本研究采用茵陈术附汤进行临床疗效观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年2月至2019年2月收治的90例肝衰竭并发难治性黄疸患者，随机分为两组。观察组：45例，女21例，男24例；年龄42～70岁，平均年龄(56.52±3.41)岁；病程12～20周，平均病程(16.25±1.14)周；肝衰竭分期中早期20例，晚期25例；肝功能分期Child-pugh 中A级15例，B级21例，C级9例。对照组：45例，女20例，男25例；年龄43～69岁，平均年龄(56.54±3.39)岁；病程13～20周，平均病程(16.18±1.12)周；肝衰竭分期早期22例，晚期23例；肝功能分期Child-pugh中A级18例，B级20例，C级7例。两组患者在年龄、性别比例、病情以及病程等一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。医院伦理委员会已批准本项研究；患者、家属均已对有关本项研究内容知情并签署同意书。中医诊断标准以《中药新药临床研究指导原则》为参照。临床主症：口黏不渴、纳呆呕逆、胸脘痞满、头重身乏、身目俱黄、大便不爽、小便不利，舌质淡、苔白腻或苔薄白、脉濡细或脉弦细。病例纳入标准：年龄在18周岁以上；病程在12周以上；总胆红素(Total bilirubin，TBil)>171 μmol/L；具备正常沟通、听语能力。排除标准：妊娠期、哺乳期女性；合并恶性肿瘤者；中途从本项研究退出者；存在认知、精神、心理障碍者；合并呼吸衰竭、心力衰竭者；未开展研究前接受过退黄、保肝等对症治疗者；合并肺结核、甲亢等疾病者；存在酒精、药物滥用史者；合并免疫、内分泌、血液系统疾病者；溶血性黄疸患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：予以熊去氧胆酸(规格：250 mg×25粒；国药准字 H20150365)口服，25 mg/次，1次/d；甘草酸二铵(规格：50 mg×12粒；国药准字 H10940191)口服，50 mg/次，2次/d；还原型谷胱甘肽(规格：0.9 g×6瓶；国药准字H20060450)，溶于150 ml的0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，1次/d，共用药8周。

1.2.2 观察组：在对照组治疗基础上，根据《中药新药临床研究指导原则》中医诊断标准，肝衰竭导致难治性黄疸多属阴黄，阴黄多为阳黄转化而成，脾湿肾寒两亏生，给予经典方剂茵陈术附汤加减。处方：茵陈、甘草各6 g，白术12 g，附子、干姜、肉桂各3 g。阳虚明显者加黄芪12 g；瘀血阻滞者加虫3 g，白芍、川芎各6 g；寒湿困脾甚者加薏苡仁、通草、泽泻、茯苓各6 g；脾失运化者加神曲、鸡内金各6 g。1剂/d，水煎服，分2次服用，共用药8周。

1.3 观察指标 中医证候积分：包括尿黄、腹胀、纳差、乏力，0分为无症状，2分为轻度，4分为中度，6分为重度，分值越低，症状越轻。观察TBil、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、凝血酶原活动度(Prothrombin time activity,PTA)等肝功能指标；检测血清总胆汁酸(Total bile acid，TBA)、 胆碱酯酶(Cholinesterase,ChE)、白蛋白(Albumin，Alb)。不良反应发生率：统计所有患者用药期间恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹乏力发生率。病死率：随访6个月，统计所有患者死亡情况。

1.4 疗效标准 根据文献[5-6]内容制订临床疗效标准。显效：肝功能恢复正常，肝衰竭的症状消失；有效：肝衰竭症状好转且好转率不低于30%；无效为肝衰竭无明显改善或恶化。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 对照组显效12例、有效19例、无效14例，总有效率68.89%。观察组显效18例、有效25例、无效2例，总有效率95.56%。观察组总有效率高于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者中医证候积分比较 治疗前比较两组中医症候积分，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后观察组尿黄、腹胀、纳差、乏力症状积分均低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者肝功能指标比较 治疗前两组患者肝功能指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗8周后观察组TBil、AST、ALT均低于对照组，PTA高于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者血清TBA、ChE、Alb指标水平比较 治疗前比较两组患者血清TBA、ChE、Alb指标，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗8周后观察组血清TBA低于对照组，ChE、Alb高于对照组，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较

表4 两组患者治疗前后血清TBA、ChE、Alb比较

2.5 两组患者不良反应比较 观察组不良反应发生率为2.38%(1/45)，对照组为9.52%(4/45)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组各分项比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 对比两组的不良反应发生情况[例(%)]

2.6 两组患者病死率比较 随访6个月，随访期间两组均无脱落病例。其中观察组1例死亡，病死率2.22%；对照组7例死亡，病死率15.56%。观察组病死率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

近年来，随着人民生活方式、饮食结构、生活环境的不断变化，肝衰竭的发生率显著增高[7]。当前，临床对于肝功能衰竭的发病机制尚不明确，普遍认为该病的发生与HBV感染有着密切的联系，HBV会对肝脏造成持续性的免疫损害，引起再生肝细胞再次坏死，病理表现为肝脏大块坏死或肝脏病变，导致多器官功能障碍或器官衰竭[8-9]。肝功能衰竭患者由于肝脏组织、结构损害严重，生物转化以及合成解毒排泄功能均发生了障碍，出现凝血机制紊乱，极易引发肝性脑病、黄疸、腹水等并发症，病死率较高，治愈难度较大[10-11]。其中难治性黄疸是肝功能衰竭患者极为常见的一种并发症，对患者生命安全构成一定威胁。临床中将黄疸病程在3周以上，TBil在171 μmol/L以上的黄疸，经过基础退黄治疗后黄疸症状无好转，TBil无降低者称为“难治性黄疸”[12]。难治性黄疸如果治疗不及时或方法不当，极易发展成为肝功能衰竭、门静脉高压、胆源性肝硬化等，对患者生命安全构成一定威胁。难治性黄疸属于中医“黄疸”范畴，中医认为湿邪是难治性黄疸的主要病理因素，正虚是难治性黄疸的主要发病原因，在毒、瘀、热等致病因素的影响下，气血逆乱、肝脾失运、浊气困厄中焦，进而引发黄疸，临床上具体表现为黄色深沉、小便发黄、巩膜皮肤发黄、晦暗，伴有肢冷、畏寒、腹胀、纳差等症状，脉沉，舌淡苔白腻[13-15]。

中医认为，在治疗肝衰竭并发难治性黄疸方面，不可单纯、一味的使用清热解毒药物，而应利用辨证的手段治疗，将健脾、温阳、清热药物联用[16]。肝衰竭并发难治性黄疸多属阴黄，阴黄多为阳黄转化而成，脾湿肾寒两亏生，给予经典方剂茵陈术附汤加减。最早在张仲景所著的《伤寒论》中记载“茵陈蒿汤方，主治黄疸”。在清代徐灵胎所著的《伤寒论方》中也讲到“先煮茵陈……此秘法也”，茵陈多以煮为主，以抗缺血、湿热的作用而闻名，质量较轻，煎煮过程中会出现漂浮状态，一定程度上会影响茵陈的药力。附子则与茵陈不同，一般需要长期性的煎煮，目的是降低附子的毒性。现代医学中，也将附子与其他药物联用，可起到改善微循环的作用，增强细胞造血功能，在多种肝脏疾病的治疗中疗效显著，可显著增加肝脏黏膜的血流量。方中茵陈为治黄疸之专药，与温中回阳之四逆汤并用，则可温化寒湿退黄；肉桂暖肝温肾祛寒，白术益气温中燥湿。诸药合用，共奏温中健脾、利湿退黄之功。本研究示，观察组临床总有效率95.56%高于对照组68.89%，观察组治疗8周后症状积分均比对照组低，观察组病死率2.22%比对照组15.56%低；提示茵陈术附汤应用于肝衰竭导致的难治性黄疸治疗中疗效显著。本研究结果与雷金艳等[17]研究结果一致。

肝衰竭患者由于肝细胞大量坏死或损伤，导致机体抗凝血、凝血机制紊乱，随着肝功能衰竭程度的加重，凝血因子会显著减少，极易引发凝血功能障碍，甚至出血等[18-20]。TBil、AST、ALT可以反映患者肝组织结构的变化，TBil、AST、ALT水平升高，提示患者肝脏合成白蛋白的能力降低，总胆汁酸排泄发生障碍，肝脏组织在长期炎症活动下，球蛋白会显著增加[17]。健康人体中血清TBA含量较低，主要通过肠肝循环维持机体内环境的稳定性，肝衰竭患者随着病情的发生、发展，机体血清TBA含量会逐渐升高。ChE的唯一合成器官是肝脏，又属于血浆特异酶，一旦肝脏功能受损或发生严重障碍，则机体血清ChE含量会显著降低，一般情况下，ChE的改变反映了病情的严重程度，血清ChE含量与机体病情严重程度呈负相关性[21-22]。本研究中观察组治疗8周后TBil、AST、ALT、TBA指标均比对照组低，PTA、ChE、Alb指标比对照组高。提示茵陈术附汤可有效改善肝衰竭导致的难治性黄疸患者肝功能。现代医学认为，茵陈术附汤可促进肝组织蛋白质合成，改善水钠潴留，增加肠系膜以及肝脏血流量，减轻毛细血管扩张程度以及肝脏局部微循环。但在肝衰竭导致的难治性黄疸治疗中，不可拘泥于清热解毒疗法，而应遵循辨证与辨病相结合的原则。本研究示，观察组不良反应发生率高于对照组，提示茵陈术附汤的不良反应较少，安全性较高。本次研究时限较短、样本量较小，对普遍性、一般性有所影响，因此需要扩大样本容量、延长研究时限，为评估茵陈术附汤加减在本病治疗中的临床疗效提供更加科学的依据。

综上所述，肝衰竭并发难治性黄疸患者以茵陈术附汤加减治疗，可促进黄疸症状消退，有效改善肝功能，降低不良反应发生率与病死率，临床应用价值较高。