模拟研究抑郁动物相关模型概述

2021-03-16吕佳璐

中国应急管理科学 2021年9期

吕佳璐

摘要：抑郁症作为当前临床中十分常见的精神疾病之一，其也是全世界疾病负担的关键因素之一。抑郁症和人体存在的慢性或者经常性发作的情绪障碍存在密切的联系，但当前临床治疗抑郁症的效果稍差，诸多学者均对其进行深入研究，以期发现有效的干预手段。因此，部分学者选择啮齿类动物作为研究对象，选择基因缺失、表达过度等遗传异常动物模拟抑郁症的不同症状。但是，动物模型抑郁症存在一定的缺陷，无法为临床药理学提供良好的数据。基于此，本文选择分析以往抑郁症动物模型实验，针对其实验内容以及有效进行分析，进而为临床研究抑郁症提供部分数据。

关键词：动物模型;模拟实验;动物实验

抑郁症属于一种慢性衰弱性疾病，抑郁症对全球数以万计的人类产生影响，其是社会以及个人的重大经济负担以及医疗负担，且逐漸发展为关键的公共卫生问题。针对人类与动物的相关研究显示，抑郁症的发生发展中，机体大脑区域的神经元特异性信号通路出现一系列的适应性变化。这些信号通路和抑郁症的症状改变存在着密切的关系。随着社会的迅速发展，人们的生活压力显著增大，患有抑郁症的人数显著增多，但当前对于抑郁症的研究依旧不够明确。并且，当前临床中治疗抑郁症的药物效果稍差，患者服用过后还会产生不良反应。因此，临床需积极寻找有效、安全性较高的治疗措施，并重新建立动物模型。

一、模拟建立抑郁症动物模型

上世纪六十年代美国心理学建立了犬模拟抑郁症模型至今，诸多灵长类动物、啮齿类动物依旧成立20多个类似的模型，且啮齿类动物模型十分流行，灵长类则研究较少[1]。

（一）物理诱导

物理诱导分为两种不同的类型，即电刺激感应与环境诱导。电刺激感应也被称之为习得无助感。这一模型最初是实验动物被放置在封闭的笼子内，对其进行多次的电刺激，直至动物绝望[2]。随后，将笼子打开，再次刺激动物，动物并不会产生想要逃走的正常欲望，且动物表现为食欲下降、体重减轻等。当前这一模型逐渐被啮齿类动物足休克所取代。在正常状况下，将动物放置于装有点地板的笼内，动物会在5秒内立即逃跑，若动物逃跑时间延长至10-19秒，甚至到达20-30秒，则认为该模型建立成功。然而，这一模型的抑郁时间较短，动物常在几天内恢复，故不适用于长期研究[3]。

而环境诱导主要是指轻度刺激或者强烈刺激，让啮齿类动物在短时间内出现行为绝望。轻度刺激主要是指慢性不可预测的轻度应激，而强刺激则包括强迫游泳实验以及尾部悬吊实验等。当前，临床强烈刺激已经发展为十余种不同的类型，且根据刺激物的性质，可以将其分为两大类[4]。

（二）身体与环境刺激

身体刺激包括剥夺动物的食物以及水，强迫动物在45℃或者4℃的水中游泳等。环境刺激主要为夜间照明、湿锯屑，或者不给动物的笼子放置垫料，并施加噪音刺激。建立动物模型的时候，需根据相关顺序对动物进行刺激，且每天刺激1-2次左右[5]。一般情况下，大鼠可以在3-5周实现刺激诱发。当其与环境诱导刺激相结合的时候，可以缩短隔离时间，延长啮齿类动物的抑郁时间，最终建立了一个至今为止仍旧经典的动物模型。这一模型，常而被用于研究抑郁症的生理机制以及筛选抗抑郁的药物[6]。

（三）化学诱导

化学诱导也被称之为药物诱导。利血平被用于抑制正常的中枢神经功能，并消耗突触间隙中存在的多巴胺以及血清素，以此导致动物发生抑郁。此种动物模型较易构建，且抗抑郁治疗属于可逆转的性质，但改模缺少选择性，极易出现假阳性的可能性[7]。

（四）社会压力诱导

社会压力诱导具有和人类生活相似的特征，当前社会压力诱导具有两种不同的方法：第一种是弱小的动物被强大动物攻击，另一种则是母性分离。社会诱导的显著优势就是模拟人类社会中受到的压力特点，但这一模型建立所需时间较长，想提高建成效果最佳时间是在动物生命早期形成母亲分离。当啮齿类动物成长过程中缺少母亲，会大致幼崽得的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，且行为异常会持续到成年之后，其敏感性较大，有助于研究社会压力性成年抑郁症的病因机制[8]。

（五）外科诱导

外科诱导可以去除动物双侧的额嗅球，以此降低动物被动回避反应，提高体内的血浆类固醇水准，最终出现抑郁的情况。外科诱导虽然具有较高的表面有效性自己结构有效性，但实际建立的程序比较复杂，动物极易由于感染发生死亡[9]。

（六）遗传诱导

遗传性抑郁症与基因突变或近亲繁殖相关。当前多种模型模拟人类不同程度的抑郁症状，且神经递质、转运体以及受体的转基因以及条件，已经被应用于生成小鼠抑郁模型中，该模型显示常较好的结构框架。但是，这一模型建立所需费用较高，且抑制机制比较复杂，导致该模型建立存在一定的局限性[10]。

二、重度抑郁动物模型的症状

（一）行为终点

重度抑郁的症状主要包括核心症状以及其他症状，核心症状主要为抑郁情绪、无精打采等，其他症状则为睡眠障碍、食欲减退等。由于这些症状比较容易在动物中进行评估，所以学者设计不同的实验，测量动物的症状程度。虽然，当前存在多种不同的状态对动物进行快感不足评估，但对于悲伤的评估内容依旧比较少。此外，研究中无法观察到啮齿动物存在的部分人类症状，如自杀想法、毫无价值的感觉等。因此，其并不具备显著的行为端点，仅单纯复制临床症状[11]。

（二）快感缺乏

对动物快感缺乏的评价主要是采用可口的溶液以及食物进行评估，虽然存在更加复杂的快感缺乏测量方式，像颅内刺激阈值的修改，但前者更为简单。对动物实施蔗糖偏爱实验，让动物在自来水与蔗糖中选择。而曲奇测试则是为其提供巧克力饼干，并不是常规的颗粒。正常的动物可以迅速选择可口的食物以及溶液[12]。

（三）绝望

评估动物绝望的测试主要包括强迫动物游泳以及尾巴悬挂实验，其都是让动物处于极度不适的状态下，且不能逃脱该环境。最初动物常存在一定的挣扎等活跃行为，随后动物逐渐安静，其被认为绝望，并反映抑郁症的实际状态。但是，这一种评估主要依赖于反向推理，其存在一定的误差以及荒谬可能[13]。

（四）无望

观察绝望的方法主要是学习无助范例：将啮齿动物关在装有电击设备的房间内，让其受到数次电击。随后，需将动物放在另一个装有网格地板的房间内，其只需接受轻微的电击，且可以逃脱。没有经历过最初房间的动物可以顺利逃脱，而经过之前无助模式的动物无法产生逃脱，其存在的情绪即为无望。

（五）冷漠

冷漠已经被定义为目标导向行为缺陷，且啮齿动物的冷漠评估方法存在五种[14]。总之，衡量动物外观状态出现变化的主要方式，常为评估老鼠7个部位不同的皮毛状态，当动物遭受压力，其皮毛极易起皱或变脏，即皮毛恶化。

（六）认知障碍

认知障碍作为抑郁症典型病例特点，虽然当前治疗重点为情绪调节中。但是，抑郁症患者极易出现记忆缺陷、注意力不集中等缺陷。虽然这些症状并不是抑郁症特有的表现，但诸多方法可以测试这些症状在动物身上的体现。不-社会和社会记忆可以通过物体识别测试（ORT）和社会认知测试（SRT）作为常见的评估方法，学者常选择二者对动物的认知障碍进行评估，且这两项任务都是基于啮齿动物对更彻底的新刺激进行探索的自然驱动力。

结束语：

总而言之，动物模型试验的发展以及应用，被认为未来需面对的主要挑战。研究人员需明确生物学指标的含义，进而精准定位抑郁症的特征。虽然，动物模型是分析抑郁症发病机制的重点之一，但其也存在部分问题。大多数动物模型常是遵循有效性标准进行相关的建设，但实际上学者模拟建立的动物模型，其部分表现在人体中可以被慢性抗抑郁药物逆转。所以，模拟抑郁症动物模型研究的方向，不仅需要关注动物是否存在抑郁症，还需关注症状相关的生物学特点，充分尊重人类的特异性，以此实现精准的定位，以此改善治疗效果。

参考文献：

[1]陶希，王佳，刘楚娟，等. 缺血性卒中后抑郁动物模型构建及核心症状评定研究进展[J]. 中国康复医学杂志，2020，35（10）：1264-1269.

[2]梁浩，赵书慧，顾文，等. TWEAK介导Fn14信号通路在抑郁样动物模型中的研究进展[J]. 脑与神经疾病杂志，2020，28（10）：654-657.

[3]闫晓如，卫佳宁，王丽，等. 实验动物在抑郁症研究中的应用[J]. 中国药物与临床，2020，20（15）：2540-2542.

[4]赵华恩，王海军. 抗阻运动对抑郁动物模型学习记忆能力的影响[J]. 基因组学与应用生物学，2020，39（07）：3293-3298.

[5]王雪雪，陶柱萍，厉颖，等. 抑郁动物模型的研究进展及在中医药中的应用[J]. 中国中药杂志，2020，45（11）：2473-2480.

[6]曲书苑，庞宝兴. 应激性抑郁动物模型评价方法研究进展[J]. 实验动物科学，2019，36（06）：59-63.

[7]苗茸茸，曲显俊. 抑郁症动物模型的研究进展[J]. 实验动物科学，2019，36（03）：80-85.

[8]王文聪，赵雅蔚，何侃. 抑郁动物模型研究进展[J]. 中国比较医学杂志，2019，29（07）：125-130.

[9]李颖，王晴，徐瑾业，等. 帕金森病抑郁动物模型的研究进展[J]. 实用临床医药杂志，2019，23（10）：122-126.

[10]蒋文霞，牟君. 卒中后抑郁动物模型的造模方法[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2019，26（03）：223-226.

[11]国笑，王瑜，李少源，等. 抑郁与慢性疼痛共病动物模型的研究进展[J]. 世界科学技术-中医药现代化，2019，21（04）：689-695.