奥希替尼成功治疗罕见型L861Q基因突变肺腺鳞癌患者1例

吴春莉 刘超 董博 叶贯超 刘亚飞 李世浩 齐宇

如今肺癌发病率和病死率均位于前列，是癌症相关死亡的主要原因，严重影响了人类的健康[1-2]。非小细胞肺癌是肺癌最主要的病理类型，约占肺癌病例的85%[3]。同时，也存在某些不常见的病理类型，它们的临床特征和预后因素仍不明确。腺鳞癌就是其中一类比较罕见的肺癌病理类型，在肺癌患者中占0.4%～4%[4-5]。据文献报道，肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌成分时才能诊断为腺鳞癌[6-8]。目前针对肺腺鳞癌的治疗方法有很多，如手术治疗、放化疗、分子靶向治疗等。分子靶向治疗是目前肺癌患者治疗比较热门的话题，但目前肺腺鳞癌复杂的分子机制和不清楚的病理起源限制了其早期诊断和治疗[9]，因此靶向治疗方案应用于肺腺鳞癌患者的案例并不多见。目前，对于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer cell，NSCLC）患者EGFR基因突变的标准一线疗法是一种针对表皮生长因子受体的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）[10]。对于EGFR基因19外显子缺失或21外显子L858R突变的肺癌患者，标准的一线治疗是第一代（吉非替尼，厄洛替尼）或第二代（阿法替尼）TKI，它可改善患者的无进展生存期和总体生存率。事实上，EGFR基因突变型肺癌患者在服用第一代和第二代TKI治疗后的10～14个月后即出现疾病进展[11]。医学上迫切需要一种新的靶向药物来解决耐药问题，随着第三代分子靶向药物的逐渐应用，这种情况似乎得到了好转。

临床资料

3年前，一名45岁的亚裔男性，无吸烟史或其他疾病史，因咳嗽、咯血就诊，胸部CT提示，左肺上叶及左肺门片状软组织影（图1）。CT引导下经皮肺穿刺活检病理结果提示肺腺鳞癌。应用“顺铂+吉西他滨”新辅助化疗1次，1个月后复查胸部CT提示：肿块明显缩小。患者排除相关手术禁忌证，于全身麻醉下行“左上肺癌根治术（左肺上叶切除、淋巴结清扫术），胸膜粘连烙断术加肺动脉成形术”，术中可见5 cm × 5 cm × 5 cm肿块，累及脏层胸膜，肿瘤侵犯左肺动脉主干，且可见多枚肿大淋巴结。术后病理提示肺腺鳞癌（鳞癌成分约占60%，腺癌约占40%），淋巴结未见癌转移（图2）。 术后采用“顺铂+吉西他滨”的方案进行化疗，新辅助与术后化疗共4次，恢复可。自此患者间隔6个月复查一次，未见异常。1年前，复查胸部CT提示：右肺及左下肺多发小结节，较前部分增大，告知家属，暂行观察。半年前患者出现频繁咳嗽，再次复查胸部CT提示：两肺可见多发结节影，最大者位于右下肺，大小约 25.5 mm × 19.9 mm（图3）。CT引导下经皮肺穿刺活检示：非小细胞癌，符合腺癌伴鳞状分化（图4），并行EGFR，ALK分子检测。患者分子病理检测项目报告单示：EGFR基因第21外显子L861Q突变。指导患者规律服用第3代分子靶向药物奥西替尼。1个月后，患者咳嗽症状消失，复查胸部CT提示，右下肺结节近乎消失，多发小结节影变化不大。自此规律复查，至今肿块仍控制良好。

讨 论

每年全球因癌症死亡的病例数中肺癌患者占据绝大多数[12]，其中超过80%为NSCLC[13]。NSCLC患者中EGFR基因突变的有47%～54%[13]，基因突变类型主要为19外显子缺失和21L858R外显子突变，在所有EGFR基因突变中，19外显子缺失约占45%，21L858R外显子基

因突变约占40%[14]，而其他类型很罕见。目前，通过抑制EGFR信号通路来控制19外显子缺失和21L858R外显子的突变类型的发展及恶化，被认为是一种极为有效的治疗手段，但对于第21外显子L861Q突变的治疗效果尚缺乏有效的临床证明。近年来，基于基因层面的分子靶向药物治疗更加倾向于个体治疗、精准治疗、减少不良反应等方面，其中在肺癌治疗中，以第三代EGFR-TKI为代表的分子靶向药物的治疗效果最为让人满意[15]。

图1 患者首次胸部CT提示，左肺上叶及左肺门片状软组织影，边缘见分叶及毛刺征

图2 术后肺组织（A）和淋巴结组织（B）病理示，肺腺鳞癌（鳞癌约占60%，腺癌约占40%），淋巴结未见癌转移（HE，×100）

图3 影像学检查A：一年前复查胸部CT提示，右肺及左下肺多发小结节；B：半年前再次行胸部CT提示，双肺可见多发结节影，最大者位于右下肺，大小约25.5 mm × 19.9 mm；C：奥西替尼使用1个月后复查可见，右下肺结节影近乎消失。

图4 CT引导下经皮肺穿刺活检，组织样本测量（A）及肺组织镜下病理（B；HE，×100）示， 非小细胞癌，符合腺癌伴鳞状分化

本例患者为一名复发型的肺腺鳞癌患者，基因检测提示为第21外显子L861Q罕见型基因突变。除19外显子缺失和21L858R外显子的突变，在罕见型突变中，最常见的有外显子18 G719X突变、外显子21 L861Q突变及外显子20 S768I突变。外显子21 L861Q突变被认为是致敏突变。在临床前研究中，L861Q突变对第一代TKI耐药，而对阿法替尼或奥西替尼可能敏感[16-19]。2015年，Yang等[20]报道了一项联合的回顾性分析，该研究比较了阿法替尼对G719X/L861Q/S768I突变的患者治疗效果，发现EGFR-TKI对含有罕见型EGFR基因突变的NSCLC患者的治疗是有效果的。同年，Chiu等[21]收集226例罕见型EGFR基因突变且接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者的临床数据，证实吉非替尼和厄洛替尼治疗G719X/L861Q/S768I突变的患者有效。次年，Xu等[22]收集了123例罕见型EGFR基因突变的NSCLC患者，对预后和总体生存情况进行分析, 结果表明EGFR-TKI治疗对L861Q/G719X/Del-19+L858R/Del-19和L858R+突变的患者治疗有效。总体来说, 分子靶向药物治疗可使含有L861Q基因突变的NSCLC患者生存获益, 但效果不如常见型基因突变。不过，Chiu等[21]和Xu等[22]报道的患者中位无进展生存期分别为8.1个月和8.9个月，并未让人十分满意。本例患者直接选择了第三代药物奥西替尼进行治疗，并未按照传统依次使用一代至三代靶向药物的治疗方案。奥西替尼是口服的第三代不可逆EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR T790M耐药性突变[23]。并且根据研究显示，在ⅠB期至ⅢA期EGFR基因突变阳性的NSCLC患者中，接受奥西替尼治疗的患者无进展生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者[24]。本例患者基因检测提示为第21外显子L861Q罕见型基因突变，并且为复发型的NSCLC，在使用奥西替尼1个月后，肿块大小由最初的25.5 mm × 19.9 mm缩小至近乎消失，这是临床上很罕见的情况，并未在其他文献中见到此类报道。患者自此复查，至今肿块仍控制良好，已有半年余，未见复发。本病例极为罕见，同时治疗效果极好，更加支持了奥西替尼在外显子21 L861Q突变的应用。