芪明颗粒联合易贝滴眼液对白内障术后干眼的糖尿病患者炎性因子和免疫水平的影响*

郭宇， 申勇智， 刘丽娜， 王丽坤， 杜鹏

(1.河北北方学院附属第二医院 眼科， 河北 张家口 075100； 2.宣化区人民医院 五官科， 河北 张家口 075100； 3.张家口市第四医院 眼科， 河北 张家口 075000)

白内障是糖尿病患者常见的眼科并发症之一[1]，由于长期高血糖的影响，糖尿病合并白内障患者，在接受白内障超声乳化术后有部分患者会出现干眼[2]，干眼一旦发生则会严重影响患者的视觉功能及生活质量[3-4]，目前常规使用的玻璃酸钠眼液对糖尿病合并白内障患者术后干眼的疗效并不理想[5]。芪明颗粒由黄芪、生地、茺蔚子等中药组成，具有益气生津、滋养肝肾、通络明目作用[6]。当易贝(重组人表皮生长因子)眼液应用于角膜时，能激活细胞的受体信号传导系统，缩短角膜修复时间[7]。本研究选取糖尿病合并白内障发生干眼的患者172例(172眼)，分别以玻璃酸钠眼液、贝滴眼液联合芪明颗粒、易贝滴眼液及芪明颗粒进行治疗，观察患者治疗后的临床效果以及对泪液中炎性因子和血清免疫细胞的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年6月—2018年6月行白内障手术、术后发生干眼的172例糖尿病患者，根据治疗方法分为对照组、联合组、易贝组及芪明组。对照组43例，采用玻璃酸钠眼液治疗，男22例，女21例、年龄(44.14±6.12)岁，病程(4.16±1.05)年；联合组43例，采用易贝滴眼液联合芪明颗粒治疗，男23例、女20例，年龄 (45.28±6.32)岁，病程(4.26±1.04)年；易贝组43例，采用易贝滴眼液治疗，男24例、女19例，年龄(44.31±6.08)岁，病程(4.21±1.02)年；芪明组43例，采用芪明颗粒治疗，男23例、女20例，年龄(44.06±6.18)岁，病程(4.28±1.07)年。4组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准为：(1)符合2型糖尿病临床诊断检查标准[8]；(2)符合干眼的诊断标准[9]。排除标准：(1)眼睑部分或完全闭合不能，睑缘炎和三叉神经感觉分支损伤；(2)白内障术前即患有干眼的患者；(3)合并结缔组织病和自身免疫疾病；(4)眼部机械损伤、热烧伤、眼表多次手术或角膜结膜瘢痕。

1.2 方法

172例糖尿病患者白内障手术后，根据患者的情况逐渐停止抗感染及消炎眼液。对照组使用玻璃酸钠眼液点眼，3次/d；易贝组在对照组基础上应用易贝眼液点眼，3次/d；芪明组在对照组的基础上应用芪明颗粒1袋/次，水冲服，3次/d；联合组在对照组的基础上应用易贝眼液联合芪明颗粒 治疗，用法同上。各组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

比较4组患者治疗总有效率及治疗前后的干眼症评分、泪液分泌试验(schirmer test, Sit)、泪膜破裂时间(break-up time, BUT)、角膜荧光染色(fluorescent stain, FS)评分，比较4组患者治疗前后的眼泪中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin -6, IL-6)的水平及外周血细胞CD3+、CD4+、CD8+。(1)疗效标准：根据治疗后的症状及裂隙灯检查结果进行评价，2者均无异常为治愈，前者基本消失而后者改善为显效，两者均部分改善为有效，2者均无改善则归为无效[10]； (2)干眼症状评分：无症状为0分，偶发症状为1分，间歇性症状为2分，持续症状为3分[11]；(3)SIt：测量泪液试纸条的浸润长度≤5 mm为异常；(4)BUT裂隙灯钴蓝光连续测量3次、平均值<10 s为泪膜的稳定性差；(5)FS评分，无染色为0分、染色程度不同分别记为1～3分，总分以1～12分表示；(6)采用酶联免疫吸附法测定眼泪中TNF-α、IL-6水平，采用流式细胞术测定外周血中T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 治疗效果

结果显示，联合组的治疗总有效率高于易贝组、芪明组及对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)；易贝组、芪明组及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组患者治疗效果[n(%)]Tab.1 Comparison of treatment efficacy in each group[n(%)]

2.2 干眼症状评分

结果显示，治疗前4组患者干眼症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组患者干眼症状评分低于治疗前，联合组低于易贝组、芪明组及对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。见表2。

表2 各组患者治疗前后的干眼症状评分Tab.2 Comparison of dry eye symptom scores in each group before and after treatment

2.3 FS评分、BUT及SIt

结果显示，治疗前4组患者FS评分、BUT及SIt比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组患者FS评分低于治疗前，BUT、SIt高于治疗前，联合组变化比易贝组、芪明组及对照组更显著，差异有统计学意义 (P<0.05)。见表3。

表3 各组患者治疗前后的FS评分、BUT及Tab.3 Comparison of FS score, BUT, and SIt in each group before and after

2.4 泪液中TNF-α和IL-6水平

结果显示，治疗前4组患者泪液中TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组患者泪液中TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，联合组变化比易贝组、芪明组及对照组更显著，差异有统计学意义 (P<0.05)。见表4。

表4 各组患者治疗前后的泪液IL-6和TNF-α水平Tab.4 Comparison of tear IL-6 and TNF-α levels in each group before and after treatment

2.5 外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+

结果显示，治疗前4组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治疗前， CD8+低于治疗前，联合组变化比易贝组、芪明组及对照组更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 各组患者治疗前后外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+Tab.5 The percentages of CD3+, CD4+, CD8+, and the ratio of CD4+/CD8+ in peripheral blood in each group before and after treatment

3 讨论

当前，超声乳化白内障摘除术是糖尿病合并白内障的治疗的首选方案。尽管疗效明确，但手术会影响泪膜的稳定性和平衡性，导致角膜上皮损伤，泪膜粘连困难，使其生理功能恶化[12-13]。由于长期高血糖的影响，糖尿病患者在白内障手术后更容易出现干眼，且表现更严重、治疗更加复杂[14-15]。严重时可损伤角膜上皮，引起诸如干燥，刺激等问题[16]。而视觉疲劳等不适感严重影响手术后患者的视觉质量，尤其是视觉功能和眼睛舒适度，故临床上需要高度重视。西医主要采用人工泪液(如玻璃酸钠眼液)或保留患者泪液治疗干眼。尽管它可以暂时缓解症状，但不能治愈严重病例并且长期应用效果不佳[17]。研究表明，长时间使用含有防腐剂的人工泪液会使干眼症恶化[18]。当前出现的抗免疫疗法也可能加剧干眼[19]，自体血清临床获得的过程复杂且原料不足，因此临床应用受到限制。其他手术方法，例如腺体移植，泪点栓塞和眼睑整形术，是许多患者无法接受的侵入性治疗方法。

芪明颗粒由黄芪、生地、茺蔚子等中药组成，具有益气生津、滋养肝肾、通络明目作用[6]。当易贝(重组人表皮生长因子)眼液应用于角膜时，能激活细胞的受体信号传导系统，缩短角膜修复时间[7]。研究表明泪膜不稳定/不平衡被视为干眼发病的关键点[20]。它会引起局部或弥漫性的泪膜高渗，高渗的泪液可激活眼表炎症信号通路，增加炎症介质的释放，引起眼表上皮细胞的损害(诸如杯状细胞的损失与表面细胞凋亡、黏蛋白异常分泌等表现)，此损害会进一步导致泪膜不稳定/不平衡，故泪膜不平衡不稳定和炎性刺激，进入了恶性循环[21]。依据以上理论，在应用玻璃酸钠眼液的基础上，本研究尝试联用芪明颗粒和易贝(重组人表皮生长因子)眼液治疗糖尿病患者白内障手术后的干眼。结果表明，芪明颗粒和易贝联合组疗效更佳，改善症状更明显。FS评分反映了角膜损伤的严重程度，BUT是评估泪膜的稳定性的较常用指标，SIt可以直接量化泪液分泌程度[22]。本研究以上述客观指标评判干眼治疗效果。结果表明，治疗后，4组患者的上述指标均明显改善，而芪明颗粒和易贝联合组改善更为明显，提示联用芪明颗粒及易贝眼液可增强玻璃酸钠眼液单一用药的治疗效果。本研究认为原因在于重组人表皮生长因子通过促进角膜基质增生及加速眼表上皮修复，打破恶性循环来有效降低炎症水平。芪明颗粒益气生津的药理作用有助于泪液分泌及延长泪液在眼表的存留，减轻了泪膜的不稳定，又创造出有利于上皮细胞的生长、修复的机会[23]。故2者的作用可以相互促进和协同发挥，从而发挥了标本兼治的效应，所以取得了明显的疗效。同时，该研究还观察了患者的炎症反应，发现TNF-α和IL-6水平比治疗前低，同时芪明颗粒和易贝联合组降幅更大。这与既往的研究观点相符，即炎症在干眼病程中发挥关键作用[24]。T淋巴细胞亚群主要包括辅助性T淋巴细胞CD4+和抑制性或细胞毒T淋巴细胞CD8+。它的的失衡可影响细胞免疫功能的正常发挥，对疾病的治疗及预后产生不良影响。本研究中患者经过联合用药治疗，显著改善了T淋巴细胞，说明芪明颗粒和易贝滴眼液的联合使用可以有效的改善T淋巴细胞功能紊乱的状态，增强细胞免疫效果，促进机体抵御疾病的能力和改善预后。尽管具体的作用机理尚不特别清楚，但联合用药整体上调节人体的免疫力，促进损伤恢复，减少眼表炎症介质的释放，是治疗有效的基础和保证。

综上所述，芪明颗粒联合易贝滴眼液治疗糖尿病白内障术后干眼疗效优于单一的芪明颗粒或易贝滴眼液，可能与抑制术后眼部炎症反应，改善免疫水平有关，值得推广和进一步探索其具体机制。