鉴别不同类型血管性水肿的生物标志物

张雁林，李晓，陈明，赵怡然

血管性水肿是由皮肤或黏膜局部血管通透性增加，随后液体渗出到皮肤或黏膜间质而形成。现有研究显示，血管性水肿是由血管内皮细胞通透性的可逆性异常改变引起，血管每次发生阵发性的异常通透性改变后，其完整性可完全恢复；而血管本身并不存在持续性的炎症反应、退行性变、缺血性损伤等病理改变[1-2]。

缓激肽和组胺(主要来源于肥大细胞)均可引起血管性水肿发作。目前，国际上主要根据血管性水肿的起始启动介质的不同，将血管性水肿分为三类：(1)缓激肽介导的血管性水肿(bradykinin-mediatedangioedema, BK-AE)，(2)肥大细胞来源组胺介导的血管性水肿，(3)不明介质介导的血管性水肿[3]。

BK-AE包括遗传性血管性水肿(hereditary angioedema, HAE)和血管紧张素转换酶介导的血管性水肿(angiotensin-convertion enzyme-mediatedangioedema, ACE-AE)。HAE包括C1-INH基因缺陷遗传型，如HAE-Ⅰ型、HAE-Ⅱ型，以及伴有因子Ⅻ突变的HAE (HAE-FⅫ，以前曾被称为HAE Ⅲ型)。ACE-AE的主要发病机制不同于HAE，而且与C1-INH基因缺陷无关，但最终共同通路也与血清中高水平的缓激肽有关[4]。在肥大细胞/组胺介导的血管性水肿病例中，需要区分IgE介导和非IgE介导的过敏。如果属于非IgE介导且反复发作，则认为是慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)的一种亚型即CSU-AE。德国一项包括1 539例CSU患者的队列研究发现，在2.9%的CSU病例中可出现不伴发皮肤风团的复发性血管性水肿[5]。

准确识别血管性水肿的类型颇具挑战性，尤其是不伴IgE升高时，但是这对于如何选择正确有效的治疗却非常关键。特别是在急诊科遇到急性血管性水肿病例时，这个问题尤其突出。有效的生物标记物可用于血管性水肿的分类诊断、监测病情活动、评估治疗效果。

对于HAE而言，生物标志物C1-INH浓度、C1-INH活性的临床价值有限，因为这些标志物表现为持久的缺乏或活性下降，即使没有临床症状时也是如此。因此，不能依据它们的浓度或活性，判断血管性水肿正在发生或反复发生。

缓激肽的水平在HAE和ACE-AE中升高，在CSU-AE中不升高。但缓激肽在临床应用中有很多问题，比如在检测前缓激肽容易受到其他因素干扰、半衰期极短而错过检测时间窗、临床检测技术难度大等。此外，由于缺乏特异性以及患者之间的个体差异，那些与凝血和纤溶相关的实验室指标的临床意义更是非常有限。

为了比较不同血管性水肿亚型的临床诊断标志物，Bindke等[6]进行了一项前瞻性研究。该研究共纳入40例血管性水肿患者：15例HAE，13例ACE-AE， 12例不伴有风团的CSU-AE；另选取10名健康受试者作为对照(图1)。通过酶联免疫吸附试验检测血清中可以提示纤维蛋白-凝集素激活、内皮细胞激活、血管完整性受损或炎症反应激活的生物标志物。研究结果显示：与对照组相比，血管性水肿组患者中成纤维细胞活化蛋白-α (fibroblast activation protein-α, FAP-α)和组织型纤溶酶原激活物(tissue- type plasminogen activator, t-PA)均显著升高；而HAE组FAP-α、t-PA、尿激酶纤溶酶原激活物表面受体(urokinase plasminogen acti-vator surface receptor, UPAR)、具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源域-2的酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains 2, Tie-2)、血清内皮选择素(serum endothelial- Selectin, sE-Se)和血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial-cadherin, VE-cadherin)均显著升高。与CSU-AE组和ACE-AE组相比，HAE组sE-Se、Tie-2和VE-cadherin均显著升高；HAE组仅与CSU-AE组的血管生成素(angiopoietin-2, Ang-2)有显著性差异。该研究通过比较HAE、ACE- AE和CSU- AE的生物标志物，得出结论FAP-α和t-PA可作为各种血管性水肿的通用标记物； sE-Se和Ang-2可作为BK-AE的潜在生物标志物； Tie- 2可作为警示HAE发病的新型潜在生物标志物。

图 1 缓激肽和组胺介导血管性水肿的生物标志物比较[6]

目前尚无可供临床使用的可靠生物标志物以区分HAE、ACE-AE和CSU-AE。根据现有文献分析，能鉴别不同类型血管性水肿的生物标志物应该来自血液成分、血管内皮细胞和炎症反应系统[7-8]。这些生物标志物应该与血管性水肿的发病机制，特别是缓激肽生成或组胺释放级联反应密切联系。今后基于高通量组学技术的重大进展，可能有助于发现和确证新的候选生物标志物。