右美托咪定对脑膜瘤患者血浆中脑源性神经生长因子和认知功能障碍的影响

郭慕真, 张发展, 张子英 , 郑升法, 李 刚, 刘晓玲

(1. 上海市浦东新区浦南医院/同济大学附属上海市第四人民医院, 上海, 200120;2. 济宁医学院附属日照市人民医院, 山东 日照, 276824;3. 山东省海阳市妇幼保健中心, 山东 海阳, 265100)

外科手术后躁动发生率高达39.3%, 尤其是在神经外科术后[1]。右美托咪定是一种高度特异性强效α2肾上腺素受体激动剂，在临床批准的剂量下，具有“可唤醒”镇静、镇痛特性，且不伴有明显的呼吸抑制[2]。目前右美托咪定被应用于开颅患者的镇静[3-5]。研究[6-7]表明，右美托咪定脑保护作用机制和参与营养神经的脑源性神经生长因子(BDNF)密切相关。右美托咪定在神经外科全麻中的应用已有研究[8], 但对其脑保护作用研究较少。本研究探讨右美托咪定对脑膜瘤患者BDNF水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月—2019年6月收治的120例脑膜瘤患者为研究对象，随机分为对照组(生理盐水)和观察组(右美托咪定)，每组60例。2组患者性别、年龄、美国麻醉医师协会(ASA)分级、手术时间等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。纳入标准: 年龄18～60岁者; 体质量50～80 kg者; ASA分级Ⅰ或Ⅱ级者; 手术时间4～8 h者; 符合赫尔辛基实验准则者。排除标准：合并肝肾功能、血脂异常者；长期酗酒患者；糖尿病病史者；服用抗精神病药物者；低血容量或使用血管活性药物者；有听觉障碍或精神病者；有药物过敏史者等。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

使用咪达唑仑0.03 mg/kg、舒芬太尼0.15 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg快速诱导, 2 min后行气管插管机械通气，术中维持选用七氟醚MAC(最低肺泡有效浓度)0.8, 瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min), 顺式阿曲库铵1.5 μg/(kg·min), 观察组选用右美托咪定0.4 μg/(kg·h), 对照组选用等量生理盐水，手术结束前10 min停用所有麻醉药(右美托咪定除外)，同时静脉给予5 μg舒芬太尼以减轻术后疼痛。待潮气量大于5 mL/kg、呼吸频率大于12次/min、吞咽反射以及咳嗽反射活跃，停止吸氧5 min, 血氧饱和度(SpO2)大于95%拔除气管导管，右美托咪定和盐水维持原剂量至术后12 h。

1.3 观察指标

① 记录并对比2组拔管12 h(T3)、拔管48 h(T4)、拔管第3天(T5)、拔管第7天(T6)时平均动脉压(MAP)、血氧饱和度(SpO2)、心率(HR)、呼吸频率。② BDNF: 记录并比较2组插管30 min(T2)、T3、T4、T5、T6时BDNF的变化。采集患者各时间点血液，采用离心机以3 000转/min离心15 min, 置于-20 ℃保存，采用酶联免疫吸附法检测; ③ 认知功能: 采用简易精神状态量表(MMSE)评分和蒙特利尔认知量表(MoCA)评分评估2组患者术前(T1)、拔管第8天(T7)、拔管第14天(T8)、拔管第20天(T9)、拔管第24天(T10)、拔管1个月(T11)时的认知功能变化情况, MMSE评分≤23分为认知功能障碍; MoCA评分≤25分为认知功能障碍。2组患者术前认知功能均正常，评估由同一名临床神经心理学专家进行。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组MAP、SpO2、HR、呼吸频率比较

观察组T3、T4、T5、T6时MAP、HR低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组SpO2、呼吸频率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组MAP、SpO2、HR、呼吸频率比较

2.2 2组BDNF水平变化比较

与T2时比较, 2组T4、T5时BDNF均升高，观察组T6时BDNF水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组T6时BDNF水平高于对照组(P<0.05), 差异有统计学意义。见表3。

表3 2组BDNF水平变化比较 pg/mL

2.3 2组MMSE评分、MoCA评分比较

与T1时比较，对照组T7～T11时MMSE评分、MoCA评分均下降，差异有统计学意义(P<0.05); 观察组T7～T9时MMSE评分、MoCA评分均下降, T11时MMSE评分、MoCA评分均上升，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组T10、T11时MMSE评分、MoCA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者MMSE评分、MoCA评分变化 分

3 讨 论

本研究中，观察组拔管后各时点MAP、HR显著低于对照组, 2组SpO2、呼吸频率差异不显著，表明右美托咪定对开颅术后患者具有明显的镇静作用，且不影响呼吸。郑小艳等[9]等报道显示，应用右美托咪定镇静脑外科术后脑受损患者安全有效。既往研究[10]表明，约30%的患者在开颅术后会出现轻微的认知功能障碍。本研究表明，与T1时比较，对照组T7～T11时MMSE评分、MoCA评分显著下降，观察组T7～T9时MMSE评分、MoCA评分显著下降，可能与手术残留的麻醉作用以及术中、术后脑栓塞和氧化应激所导致的脑缺血有关[11]。MMSE量表和MoCA量表是两种常用评估智力的量表, MMSE量表特异性相对较高，适用于检测新的缺血事件影响, MoCA量表可作为一种快速筛选轻度认知障碍的工具，可克服MMSE量表的局限性[12]。本研究结果显示, 2组MMSE评分、MoCA评分变化趋势大体相似，在拔管后一段时间内均下降, 2组T7～T9时MMSE评分、MoCA评分比较差异不显著，但观察组在T9时MMSE评分、MoCA评分呈上升趋势，且观察组患者T10、T11时MMSE评分、MoCA评分均显著高于对照组，提示观察组患者认知功能恢复更好。分析原因可能与右美托咪定有利于早期认知功能恢复有关。研究[13]指出，右美托咪定可改善颈动脉内膜切除术后患者认知能力，且其对患者认知功能的保护作用与BDNF水平提高有关。

BDNF对治疗运动神经元病变及神经系统进行性疾病具有显著疗效，其对神经元具有保护作用[14], 尤其在脑功能可塑性方面至关重要[15]。BDNF可反映人体精神意识状态，研究[16]表明，在一些精神病患者中，除神经元萎缩外，还多伴有BDNF水平明显下降。相关文献[17]证实BDNF能够透过血脑屏障，且大脑皮层中的BDNF水平与血清中的BDNF呈正相关性。本研究结果表明，与T2时比较, 2组T4、T5时BDNF水平显著升高，观察组T6时BDNF水平显著升高，对照组T6时BDNF未发生显著变化; 观察组T6时BDNF水平显著高于对照组。这提示观察组BDNF水平持续升高时间更长，且治疗后BDNF水平显著升高。研究[18]指出，右美托咪定在星形胶质细胞中可促进BDNF表达。另有研究[19-20]表明, BDNF在神经保护中对记忆恢复起重要作用。电针刺激可显著提高阿尔茨海默病大鼠模型中BDNF水平，并改善其学习和记忆能力。此外, BDNF水平降低与较低的认知功能评分以及轻度认知功能障碍有关[21]。

综上所述，右美托咪定镇静效果显著，可改善患者认知功能，其脑保护作用机制可能为上调BDNF的表达水平，但右美托咪定诱导神经保护的作用机制仍需进一步研究。