美国眼科学会年龄相关性黄斑变性临床指南（2019）解读

朱静吟，沈念慈

复旦大学附属华东医院眼科，上海200040

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是引起不可逆性严重视力损害的主要原因之一[1-3]，针对AMD 的治疗一直是国内外研究的热点。21 世纪初，AMD 的治疗由于抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物的应用取得了突破性的进展。2019年，美国眼科学会（American Academy of Ophthalmology, AAO）关于AMD 的临床实践指南[4]（以下简称指南）重新对AMD 的疾病背景、治疗原理和治疗流程进行了归纳与总结，其建议均基于Cochrane 认证的可靠系统性综述。本文对指南的主要内容及结论进行精简解读，以期为AMD 的临床诊治提供有效参考。

1 疾病定义

AMD 是一种黄斑疾病，其特征包括以下1 种或多种：（1）存在至少中型或更大的玻璃膜疣（直径>63 m）；（2）视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium,RPE）异常，如色素减少或色素过多；（3）存在RPE地图样萎缩（geographic atrophy, GA）、渗出性或湿性脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV）、息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculapathy, PCV）、网状假性玻璃膜疣或视网膜血管瘤样增生（retinal angiomatous proliferation,RAP）以上任1 特征。指南中仍依照年龄相关性眼病研究（Age-Related Eye Disease study, AREDS）[5]的标准，将AMD 分为4 大类。

1.1 无AMD（AREDS 类别1） 不存在或仅有少量玻璃膜疣（直径＜63m）。

1.2 早期AMD（AREDS 类别2） 多发的小玻璃膜疣和仅有少量中等大小玻璃膜疣（直径63～124m），或轻度RPE 异常。

1.3 中期AMD（AREDS 类别3）具有以下任1 特征：（1）大量中等大小玻璃膜疣（直径63～124m）；（2）至少1 个大玻璃膜疣（直径≥125m）；（3）GA。

1.4 晚期AMD（AREDS 类别4） 单眼具有以下1 种或多种特征：（1）涉及中央凹的GA；（2）包括CNV、视网膜神经上皮或RPE 的浆液性和/或出血性脱离、视网膜硬性渗出、视网膜下或RPE 下纤维血管增生以及盘状瘢痕在内的新生血管性黄斑病变。

2 流行病学及危险因素

AMD 最主要的诱因是增龄。其患病率因种族而异，白种人群和亚洲人群的患病风险高于非洲裔和西班牙裔个体。晚期AMD 在白种人中更为常见，主要诱因是高龄和种族特征（即白种人和家族史）[1,6-8]。吸烟是已明确的主要可干预诱因[9-10]。吸烟显著增加了AMD 的发生风险，且似乎存在剂量反应关系，戒烟能降低AMD 的进展风险。此外，全身抗氧化剂水平较低也是AMD 的风险因素，服用抗氧化维生素和矿物质可能延缓晚期AMD 及视力丧失的进展[11-12]。而AMD的风险降低与摄入富含 3-长链多不饱和脂肪酸食物有关[13]。饱和脂肪酸、胆固醇摄入量较多及身体质量指数较高的人群AMD 发生风险增加[14]。荟萃分析显示阿司匹林与罹患AMD 的风险增加无关[15]，推荐患者可遵医嘱继续使用[16]。

3 自然病程

早期AMD（AREDS 类别2）患者5年内双眼发展为晚期AMD 的风险较低[5]。中期AMD（AREDS类别3）患者5年内进展为晚期AMD 的比例约为18.0%[5]。晚期AMD（AREDS 类别4）患者均存在单眼视力受损。单眼晚期AMD 患者随访至第5年时，对侧眼发展为晚期AMD 的风险为35%～50%[17]。

非新生血管性AMD 进展速度较慢，晚期可表现为中心GA，严重视力损害的发生率较低[18]。通过荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）对新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）中存在的CNV 进行分类，可分为经典型、隐匿型、主要经典型、微小经典型或混合病变型[19]。nAMD 的其他临床亚型可能包括：（1）视网膜色素上皮脱离；（2）存在橙色息肉样病变的患者，尤其是非洲或亚洲患者应怀疑特发性PCV[20]；（3）RAP[21]。

4 诊断

4.1 病史 （1）症状：视物变形、视力下降、视野盲点、闪光感或暗适应困难；（2）药物和营养补充剂的使用；（3）眼病史；（4）全身病史（包括任何过敏反应）；（5）家族史，尤其是AMD 家族史；（6）个人史，尤其是定量吸烟史。

4.2 检查（1）全面眼科检查；（2）Amsler 方格表检查；（3）裂隙灯显微镜进行黄斑部检查，以便发现细微的CNV。指南明确将Amsler 方格表检查列入诊断和随访检查项目中。

4.3 诊断试验

4.3.1 光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT） OCT 是仅有的能将视网膜横截面结构可视化的成像技术，有助于确定有无视网膜下积液以及记录视网膜厚度。不仅能准确地跟踪结构变化，亦可用于评估视网膜和RPE 对治疗的反应。

4.3.2 光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography, OCTA）指南首次将OCTA 归入预防和早期发现、诊断试验及随访检查项目，同时指出OCTA 能对视网膜和脉络膜血管进行无创检查，其应用已日渐广泛，但尚未取代其他的血管造影方法[22]。

4.3.3 FFA 当患者主诉新发的视物变形或有不能解释的视物模糊，临床检查发现RPE 和视网膜隆起、视膜下出血、硬性渗出或视网膜下纤维增生，同时出现下列情况时应当行FFA：（1）用于发现和确定CNV的范围、类型、大小和位置，并计算病变含有经典型CNV 的百分比；（2）检测治疗后的持续性或复发性CNV 及其他视网膜疾病。

4.3.4 眼底照相术 眼底照相术可发现眼底病变，评估神经视网膜和RPE 的浆液性脱离，明确遮挡荧光或晚期不能确定来源的渗漏病因，还可为晚期非新生血管性AMD患者和已治疗的AMD患者提供基线资料。

4.3.5 眼底自身荧光 眼底自身荧光有助于显示GA 区域并监测其进展，还可定量RPE 中的脂褐素。

4.3.6 吲哚菁绿血管造影 吲哚菁绿血管造影可显示脉络膜循环，检查AMD 的特定形式，也更易识别PCV。

5 治疗原则与方式

指南仍支持抗氧化维生素和矿物质补充剂的使用，以减缓AMD 向晚期发展[11-12]。抗氧化维生素和矿物质的联合应用不能减缓早期AMD 向中期AMD的进展，也不能防止或延缓AMD 的发病[5,23]，但单侧中期AMD 或晚期AMD 患者可从抗氧化维生素和矿物质补充剂中受益[5,24]。

使用玻璃体腔注射抗VEGF 药物、光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）和激光光凝术治疗nAMD 也被证实有效。目前，GA 尚无行之有效的预防或治疗方式。与其他疗法相比，抗VEGF 药物在nAMD患者的视力提升和解剖恢复上均表现出了良好的效果。与2015 版AAO 的AMD 指南比较，2019 版指南强调了对于nAMD 的早期诊断和治疗可以改善视力预后；再次确立了抗VEGF 药物疗法作为治疗和稳定大部分nAMD 病例的一线疗法地位，且多数Cochrane 系统评价也证实其维持视力的有效性[25]。针对已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA)批准的主流抗VEGF 药物（雷珠单抗、阿柏西普及贝伐单抗），Cochrane 系统评价认为即使这些抗VEGF 药物之间存在区别，那也是极细微的[26-27]。分析13 859 例患者的真实案例发现，雷珠单抗、阿柏西普和贝伐单抗这3 种药物在1年内均能改善视力[28]。除了上述已上市的主流抗VEGF 药物，指南还列举了一些新获FDA 批准或进入临床II、III 期试验的新型抗VEGF 药物（如Conbercept、Abicipar 和Brolucizumab 等）。

目前的数据尚不支持玻璃体腔皮质类固醇注射和抗VEGF 药物联合使用，尤其是考虑到皮质类固醇相关的青光眼和白内障等长期不良反应。新发的nAMD患者抗VEGF 治疗联合PDT 未明显改善疗效，但联合治疗所需的抗VEGF 注射次数较少[29]。

对于中心凹下CNV，指南支持将抗VEGF 药物疗法单独用于新发nAMD 患者，且较少需要其他辅助治疗。使用维替泊芬的PDT 疗法可用于治疗与AMD 相关的中心凹下CNV（以经典型为主）。而对于中心凹旁和中心凹外的CNV，临床医师已将抗VEGF 作为主流治疗。激光光凝术对于治疗中心凹外和视乳头周围CNV 病变仍保持了一定的作用，但不再建议将其应用于中心凹下CNV 治疗。

6 治疗过程

6.1 预防和早期发现 鼓励早期AMD患者和/或有AMD家族史者使用单眼视力测验评估自己的视敏感度，并定期散瞳检查眼底[30]。对于单侧眼已发展为中、晚期AMD 的患者，应使用抗氧化剂和矿物质补充剂进行治疗。具有高风险AMD 表型的患者发展为晚期AMD的风险增加，应告知患者如何发现CNV 症状的方法。

指南首次指出联合应用OCTA en face 模式和cross section模式对于CNV检测的敏感度和特异性接近于OCT 与金标准FFA 联合诊断的效果，并优于单独应用OCTA en face 模式[31]。单独应用结构OCT 对CNV 检测亦有出色的敏感度。OCTA 可以检测到临床前期CNV[32]，同时使用OCTA 添加血流量信息，可以降低结构OCT 的假阳性率[31]。

6.2 CNV 治疗指征 迄今为止，主要的前瞻性随机抗VEGF 治疗均采用了固定的连续治疗方案（大约每4周或每8 周）或个性化的PRN 方案[33]。雷珠单抗的PRN方案在1年的治疗中似乎与固定每月给药方案具有相当的疗效和安全性，但在长期随访中并未能维持治疗初期的视力提升效果。治疗和延长方案(treatand-extend, T&E) 尝试了个性化治疗的连续可变剂量方案，在临床实践中常被用作上述2 种治疗方法的替代方法[34]。目前尚无关于抗VEGF 药物理想给药间隔的共识。

视网膜出血在nAMD 中相对常见。视网膜下小出血是活跃的CNV 或PCV 表现，可通过抗VEGF药物进行治疗。对于较大的黄斑下出血，其治疗方案目前尚无定论[35]。

6.3 治疗的并发症 玻璃体腔药物治疗可导致眼内炎、非感染性炎症、视网膜撕裂或脱离，也会增加眼压升高和全身性动脉血栓形成的风险[36]。

6.4 随访评估

6.4.1 病史（1）症状：包括视力下降和视物变形；（2）药物和营养补充剂的改变；（3）医学和眼科病史的变化；（4）个人史的变化（如吸烟与否、吸烟数量是否改变）。

6.4.2 检查 随访检查应包括视力、Amsler 方格表和眼底检查。

6.4.3 nAMD 治疗后随诊 接受抗VEGF 注射治疗、维替泊芬PDT 治疗或激光光凝术的患者需定期进行眼底检查。玻璃体腔抗VEGF 治疗的初始治疗和随访应间隔约4 周[33]。应用OCT、OCTA、FFA 和眼底照相术有助于识别活跃的渗出病灶或疾病是否进展。指导患者主动报告眼内炎、视网膜脱离或视力下降等症状，并立即对其进行重新检查。

6.4.4 对侧未发病眼 对于单眼患病者，没有CNV 的对侧眼具有发展为晚期AMD 的高风险。通过服用AREDS/AREDS2 指示的补充剂，可在10年内将此风险降低约36%[5]。而单眼晚期AMD 和对侧眼存在较大玻璃膜疣并伴有RPE 变化的极高危患者可能需要更为频繁的复诊（每6～12 个月）。

7 小结

2019版AAO 指南对AMD 的定义分型、流行病学、危险因素、自然病程、诊断和治疗均做了详尽的阐述，对于AMD 循证医学临床实践具有积极的指导意义。其关键发现和治疗建议主要包括：（1）AMD患者中80%为非新生血管性AMD，但造成视力严重丧失的多为nAMD；（2）年龄、北欧血统和遗传因素为晚期AMD 的主要诱因，吸烟是主要可干预诱因，强烈建议AMD 患者和AMD 风险人群戒烟；（3）中晚期AMD患者应补充抗氧化剂维生素和矿物质（AREDS2 推荐剂量），但中期以前的AMD 患者和AMD家族史者服用上述补充剂无任何预防价值；（4）FFA、OCT 和OCTA 是有效的诊断方法，可用于发现新发或复发的新生血管活动，同时指导治疗nAMD 患者，且早期诊断和治疗能有效提升视力预后；（5）使用玻璃体腔注射抗VEGF 药物是治疗nAMD 的最有效方法，应作为一线治疗施行。

值得注意的是，AAO 针对AMD 的临床指南其循证证据均基于国外人群的临床研究结果，将其应用于日常的临床工作中时，应结合我国的国情，充分考虑患者的疾病表现、预期寿命和随访条件等各方面因素，参照指南的基本原则和治疗建议。同时可结合中华医学会眼科学分会眼底病学组制订的《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》[37]，合理应用新的诊断仪器和治疗药物，个性化制定患者的治疗随访方案，以期挽救更多的AMD 患者，改善患者因视力损害而降低的生活质量。