湿性年龄相关性黄斑变性的治疗进展

陈霞，许迅,2

1.上海市眼病防治中心眼科，上海市眼科医院眼科，上海200040；2.上海交通大学附属第一人民医院眼科，上海200080

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是出现不可逆性视力损伤的重要原因之一，也是全球老年人致盲的首要疾病之一[1]。据统计，AMD 是目前欧美等发达国家老年人群（≥60岁）的首位致盲性眼病，其中65 岁以上人群患病率约为11%，80 岁以上人群患病率约为64%，可引起严重的中心视力损伤[2]。鉴于我国人口老龄化进程逐步加剧，AMD 致盲人群数或将高于欧美等国家，从而影响我国老年人群的生活质量，给整个社会带来巨大的负担。

1 临床表现及分型

AMD 的临床表现如下：（1）玻璃膜疣；（2）视网膜色素上皮异常；（3）地图样萎缩（geographic atrophy, GA）；（4）脉络膜新生血管形成（choroidal neo-vascularization, CNV）；（5）视网膜色素上皮脱离（pigment epithelium detachment, PED）；（6）胶质纤维瘢痕组织出血和渗出；（7）网状假性玻璃膜疣等。

根据病理特征表现AMD 可以分为2 种类型[3]：（1）以黄斑区CNV 为特点的湿性AMD（新生血管性/渗出性），可引起黄斑区出血与水肿；（2）以后极部GA 为特点的干性AMD（萎缩性），其特征是视网膜色素上皮缺失/变薄并有相应的光感受器退化。

2 治疗现状

传统的湿性AMD治疗方法以光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）和激光光凝术为主。黄斑中心凹外小的经典型CNV 可采用氪离子激光治疗，而位于黄斑中心凹的CNV 可以采用PDT 治疗。近年来，由于抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）药物的广泛应用，激光和PDT 治疗已大大减少。

VEGF 可刺激内皮细胞有丝分裂，从而促进血管新生[4]。此外，VEGF 还能增加血管通透性，加速血浆纤维蛋白原外渗，继而引起纤维蛋白原沉积[5]。VEGF 的高表达在CNV 中起到了重要的作用[6]。抗VEGF治疗不仅能够抑制新生血管形成，在改善视力、减轻视网膜黄斑区水肿和减少出血等方面也有一定的作用，是目前湿性AMD 的一线药物疗法。对于干性AMD，目前尚无明确有效的治疗方法。

2.1 抗VEGF 药物

2.1.1 哌加他尼 寡核苷酸适配体哌加他尼（Pegaptanib，Macugen）为最早用于治疗CNV 的药物。作为VEGF抗体可特异性与VEGF165 结合，从而阻断VEGF165与其受体结合。临床研究证明与假注射组相比，玻璃体腔注射哌加他尼组能够维持或改善视力的患者比例更多（0.3 mg，=0.003；1.0 mg，＜0.001）[7]。但是，与目前其他可用的抗VEGF 药物相比，哌加他尼疗效较差，因此临床上已不再建议使用哌加他尼治疗湿性AMD。

2.1.2 单克隆抗体类 单克隆抗体主要包括贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）和雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis）。贝伐单抗是重组的全长人源化抗VEGF单克隆抗体，而雷珠单抗是不含Fc 片段的重组人源化抗VEGF 单克隆抗体。它们能与所有的VEGF-A异构体受体相结合，使VEGF-A 失活，从而阻断相应的信号转导，防止新生血管形成[8-9]。CATT 研究旨在探讨玻璃体腔注射贝伐单抗与雷珠单抗治疗湿性AMD 的疗效及安全性，是一项随机、单盲、非劣效性试验。在这项研究中，无论是按月给药还是按需给药，贝伐单抗的疗效均不劣于雷珠单抗[10]。因此，尽管贝伐单抗眼内注射属于标签外用药，但部分眼底病专家仍然选择它治疗湿性AMD。

2.1.3 受体融合蛋白类 受体融合蛋白类主要指阿柏西普（Aflibercept，EYLEA ，VEGF Trap-eye）和康柏西普（Conbercept，KH902）。

阿柏西普是血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1 和2胞外区Fc 段基因重组形成的融合蛋白，可与VEGFA、VEGF-B 和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）结合并阻断其活性[11]。与单克隆抗体相比，阿柏西普与VEGF165 的亲和性更好，在眼内有更长的半衰期。VIEW1 和VIEW2 研究表明，阿柏西普每月给药1 次和每2 个月给药1 次治疗后，湿性AMD 患者的最佳矫正视力及中心视网膜厚度等指标改变均不劣于雷珠单抗每月给药1 次[12]。

康柏西普由我国自主研发，是VEGFR1 和VEGFR2 两者的融合蛋白，包括VEGFR2 的第4 结构域，能够有效减少药物与细胞外基质黏附[13]。Ⅲ期临床试验PHOENIX[14]证实，康柏西普可以采用每12 周给药1 次的治疗方案，与现有抗VEGF 药物相比，能显著延长治疗间隔，减少注射次数，同时有效提高和维持视力，且安全性良好。

2.1.4 其他抗VEGF药物 单链抗体片段因其分子量小、组织渗透性强在药物开发中受到高度青睐。新型抗VEGF 药物Brolucizumab（RTH258）是一种人源化单链抗体片段，分子量仅26 kDa，对VEGF-A 的所有亚型都有着很强的抑制作用，并具有很高的亲和力。为了比较Brolucizumab和阿柏西普在治疗湿性AMD上的有效性和安全性，进行了前瞻性、随机、双盲、多中心、非劣效Ⅲ期临床研究。Brolucizumab 组和阿柏西普组患者在前3 个月接受每月1 次的治疗，第二阶段每8 周进行1 次处理和评估，直至第40 周。2 组间的最佳矫正视力无明显差异，且Brolucizumab 组计划外治疗更少，中心视网膜厚度等解剖学指标更稳定[15]。美国食品药品监督管理局已批准Brolucizumab注射剂用于治疗湿性AMD。

2.2 抗VEGF 疗法 抗VEGF 治疗方案主要包括固定治疗方案、按需治疗方案以及治疗-延长方案。固定治疗方案即固定给药频率，每月1 次、每8 周1 次或每12 周1 次，定期给药，多用于临床试验。按需治疗方案也称PRN（pro re nata），即不固定给药间隔，在第1 次给药后定期随访，多以患者眼底光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）的检查结果作为是否再治疗的指标。治疗-延长方案（treatand-extend）连续3 次眼内注射抗VEGF 药物（每月1 次）后，观察眼部症状（视力和视物变形）及眼底变化（黄斑渗出和视网膜厚度），再采取延后注射的方法，以减少眼内注射次数。临床上应当根据使用的不同抗VEGF药物以及患者对药物的治疗反应综合评估，制定个体化方案。

3 展望

尽管众多临床研究已证实抗VEGF 药物对湿性AMD 患者有效，但部分患者对治疗反应差或无明显反应。且目前的抗VEGF 疗法需要反复进行眼内注射，患者依从性差、治疗负担大，部分患者治疗不足，也有一些患者经过长期抗VEGF 治疗后产生抵抗。因此研究者开始探索新的治疗手段，如基因疗法和放射疗法等。

近年来，对AMD 发病机制和治疗的研究取得了一定进展，VEGF 不再是湿性AMD 的唯一治疗靶点。Faricimab 是首个双特异性抗体，可同时强效特异性结合血管生成素-2 和VEGF-A。STAIRWAY 是一项多中心、随机、平行对照研究，每12 周或每16 周注射1 次的Faricimab 组与每4 周给药1 次的雷珠单抗组在视力和解剖学方面表现相当[16]。目前，Faricimab的Ⅲ期临床试验正在进行中。除了多靶点治疗，研发新的眼内给药系统（如药物缓释装置和可再填充的眼内植入物等）也有助于减少眼内注射次数、降低风险、提高患者依从性。

由于现阶段临床使用的湿性AMD 药物治疗方法无法根除病因，现有的抗VEGF 治疗长期疗效并不令人满意。因此，在未来的研究中，进一步揭示AMD发病机制对探索新的治疗措施、提高疗效、减轻治疗负担具有重要意义。