稳心颗粒联合美托洛尔对老年冠心病心律失常患者疗效与安全性的Meta分析

武锋超，蓝庆肃，马兰虎，韩俊先，王娇，吴波，姚亚丽

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院心内科，兰州 730000

冠心病归属为缺血性心脏病，是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。冠心病多发生于中老年人群，男性多于女性。多项研究结果显示，随着老龄化进程的加剧，我国冠心病的发病和死亡人数将持续增加[1]。心律失常是冠心病常见的并发症之一，由冠状动脉管腔狭窄或闭塞所导致的心肌缺血或梗死后的瘢痕组织所诱发。美托洛尔在老年冠心病患者中的抗心律失常疗效肯定，但其不良反应和远期疗效仍是困扰临床的问题之一。近年来中医药抗心律失常开辟了新途径，稳心颗粒是首个获得国家批准的抗心律失常中成药[2]，已在临床应用多年，对抗心律失常具有一定优势。近年来多位学者对于稳心颗粒治疗老年冠心病心律失常进行了随机对照试验（RCT）研究，证实了其良好的疗效及较小的不良反应[3-26]，但此类研究仍缺乏严谨、科学的整合分析。为进一步研究比较稳心颗粒联合美托洛尔与单用美托洛尔治疗老年人冠心病心律失常的疗效和安全性，提供更加充分的循证医学证据，我们进行了系统评价及Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 稳心颗粒联合美托洛尔治疗老年人冠心病心律失常的RCT研究，仅限中、英文文献。

1.1.2 研究对象 根据病史及心电图或动态心电图诊断为冠心病心律失常的患者。年龄≥60岁，不受患者既往疾病、病程、性别及种族的限制。

1.1.3 干预措施 试验组予稳心颗粒联合美托洛尔治疗；对照组单独给予美托洛尔治疗；不限于治疗的剂量和持续时间。

1.1.4 临床疗效评价指标 临床总体疗效、临床症状改善率、心电图改善率、不良反应发生情况、治疗前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、阵发性室速、ST段降低、ST段降低持续时间的变化等。

1.2 排除标准 重复发表文献；综述文献、动物实验、病例对照、个案报道；非随机对照研究；对照组不单用美托洛尔；疗效判定标准不一致；数据混乱无法提取的研究。

1.3 疗效判定标准 参照《心血管系统药物临床研究指导原则》[27]及中华医学会心血管病学分会制定的心律失常疗效标准[28]。显效：患者治疗后症状消失或明显改善，24 h动态心电图（Holter监测）显示早搏总数较治疗前减少90%；有效：临床症状基本消失或缓解，早搏总数减少＞50%；无效：临床症状无明显改善或有所加重，早搏总数减少＜50%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 文献检索策略 检索PubMed数据库、维普数据库（VIP）、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（CNKI）、EMbase数据库、中国生物医学文摘数据库（CBM）、万方数据库，检索时间从数据库建立到2020年10月。中文检索词：稳心颗粒、美托洛尔、倍他乐克、冠心病心律失常、老年人；采用主题检索，检索式为：（稳心颗粒）and（美托洛尔+倍他乐克）and（冠心病心律失常）and（老年人）。英文检索词：wenxin granules，wenxin keli，metoprolol，coronary heart disease arrhythmia，aged。

1.5 文献资料提取与质量评价

1.5.1 资料提取 相关文献选择工作由两位评价者根据纳入和排除标准完成，排除显然不相关的文献。同时，对结果进行交叉核对，有争议时，由第三方参与讨论决定。用办公软件Excel表管理和提取研究资料，包含：①第一作者、文献发表年份、各组病例纳入数、性别比例；②研究方法学质量信息；③干预和对照措施的方法；④临床总体疗效、临床症状改善率、心电图改善率、不良反应发生情况、治疗前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、短阵室速、ST段降低、ST段降低持续时间的变化等。

1.5.2 质量评价 由两名研究者使用Cochrane协作工具，从下面七个指标对入选文献进行风险评估：随机序列的产生；分配隐藏；实施者和参与者双盲；结局评估中的盲法；结局数据是否完整；选择性报告研究结果；其他偏倚来源[29]。对每条指标采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”进行判定，见图2。

1.6 统计学方法 选用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4.1软件进行统计分析。以二分类变量为分析指标者，采用比值比（OR）；分析指标为连续性变量者，采用加权均数差（WMD）或标准均数差（SMD），都给出95%可信区间（CI）。假设相关系数（R）=0.5，均数差值的标准差SD=平方根[（SD治疗前）2+（SD治疗后）2-（2R×SD治疗前×SD治疗后）][30]。各结果的异质性采用χ2检验进行分析，若异质性检验显示（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效应模型进行统计分析；反之，若（P≤0.05，I2≥50%）则采用随机效应模型进行合并分析。采用漏斗图分析研究发表是否有偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献182篇，其中，来自CBM 40篇、CNKI 33篇、VIP 41篇、万方68篇；英文数据库未检出相关文献。剔重后，经阅读标题和摘要剩余44篇文章，再经排除不符合的文献20篇，最终纳入24篇文献，共2 185例患者，其中试验组1 097例、对照组1 088例。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的24篇文献均为临床RCT研究，其中，13篇报道了临床总体疗效，5篇报道了心电图改善情况，8篇报道了临床症状改善情况，6篇报道了房性早搏，6篇报道了室性早搏，3篇报道了交界性早搏，3篇报道了短阵室速，3篇报道了ST段降低，3篇报道了ST段降低持续时间，11篇报道了是否有不良反应发生。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入试验的偏倚风险 纳入的24篇文献中，有15篇报道了具体随机方法，其余未报告具体随机方法，全部研究未描述随机序列的隐藏情况，无法判断偏倚风险。1篇提及盲法，其余研究未说明具体盲法，无法判断偏倚。全部研究均未缺失数据结果。全部研究因信息不全，无法判断其选择性报告偏倚。从PICOS角度分析，全部RCT研究均有不同程度的信息缺失，故无法判断其他偏倚情况。见图1。

图1 纳入研究风险偏倚评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总体疗效 13项RCT研究评价了临床总体疗效，共1 252例患者（试验组628例，对照组624例）。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.88，I2=0），Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示，试验组临床总体疗效优于对照组[OR=4.88，95%CI（3.35，7.11），P＜0.000 01]。见图2。

图2 临床总体疗效Meta分析结果

2.4.2 心电图改善 5项RCT研究评价了心电图改善情况，共375例患者（试验组190例，对照组185例）。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.84，I2=0），Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示，试验组心电图改善优于对照组[OR=3.96，95%CI（2.24，7.01），P＜0.000 01]。见图3。

图3 心电图改善率Meta分析结果

2.4.3 临床症状改善 8项RCT研究评价了临床症状改善情况，共627例患者（试验组316例，对照组311例）。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.76，I2=0），Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示，试验组临床症状改善优于对照组[OR=8.72，95%CI（5.12，14.87），P＜0.000 01]。见图4。

图4 临床症状改善率Meta分析结果

2.4.4 减少房性早搏 有6项RCT研究评价了房性早搏，共564例患者（试验组282例，对照组282例）。各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=95%），采用随机效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组减少房性早搏效果优于对照组[SMD=-2.19，95%CI（-3.16，-1.22），P＜0.000 1]。见图5。

图5 房性早搏Meta分析结果

2.4.5 减少室性早搏 有6项RCT研究评价了室性早搏，共666例患者（试验组333例，对照组333例）。研究间有显著的统计学异质性（P＜0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组减少室性早搏效果优于对照组[SMD=-1.99，95%CI（-2.96，-1.02），P＜0.000 01]。见图6。

图6 室性早搏Meta分析结果

2.4.6 减少交界性早搏 有3项RCT研究评价了交界性早搏，共390例患者（试验组136例，对照组136例）。研究间有显著的统计学异质性（P=0.002，I2=84%），采用随机效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组减少交界性早搏效果优于对照组[SMD=-1.25，95%CI（-1.91，-0.59），P=0.002]。见图7。

图7 交界性早搏Meta分析结果

2.4.7 减少短阵室速 有3项RCT研究评价了短阵室速，共390例患者（试验组195例，对照组195例）。研究间有显著的统计学异质性（P＜0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组减少短阵室速效果优于对照组[SMD=-2.30，95%CI（-3.58，-1.03），P=0.000 4]。见图8。

图8 短阵室速Meta分析结果

2.4.8 ST段降低 有3项RCT研究ST段降低，共288例患者（试验组144例，对照组144例）。研究间有显著的统计学异质性（P＜0.000 01，I2=94%），采用随机效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组在ST段降低方面优于对照组[SMD=-1.39，95%CI（-2.53，-0.26），P=0.02]。见图9。

图9 ST段降低Meta分析结果

2.4.9 ST段降低持续时间 有3项RCT研究ST段降低，共288例患者（试验组144例，对照组144例），研究间有显著的统计学异质性（P=0.68，I2=0），采用固定效应模型执行Meta分析。结果显示，试验组在ST降低段持续时间方面优于对照组[SMD=-1.12，95%CI（-1.37，-0.87），P＜0.000 01]。见图10。

图10 ST段降低持续时间Meta分析结果

2.4.10 药物不良反应 有11项RCT研究评价了药物不良反应，共1 129例患者（试验组566例，对照组563例）。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.45，I2=0），Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示，试验组不良反应少于对照组[OR=0.55，95%CI（0.36，0.85），P=0.007]。见图11。

图11 不良反应Meta分析结果

2.5 发表性偏倚分析 本研究通过漏斗图对研究的发表性偏倚进行评价。在稳心颗粒联合美托洛尔组和美托洛尔组临床总体疗效对比研究中I2=0（＜50%），结果所有RCT研究分布集中，均分布于“漏斗”内部，对称分布于轴线两侧，可见此研究整体发表性偏倚较小。其余研究因纳入研究较少，无法用漏斗图进行发表偏倚评估。见图12。

图12 临床总体疗效漏斗图

3 讨论

中医学内本无冠心病心律失常对应的病名，但通过对其常见症状的观察，结合中医辨证理论，将其归至中医学的“心悸”“胸痹”“怔忡”“厥证”等范畴。多数医家认为，本病为本虚标实之证，其发病常与情志所伤、体质虚弱、饮食失节、外邪侵袭、劳累过度、服药不当相关。稳心颗粒是临床应用于治疗冠心病心律失常的经典中药成药，由党参、三七、甘松、琥珀、黄精等中药组成。其中，党性味温和滋补，性情中性，味甜，补中益气，安神止悸。黄精助党参益气生血；又有中性甘味，强健脾气滋养心肺。其他三种成分都是辅助中草药。三七略带苦味，性温和。具有祛瘀、止痛、补虚的功效。琥珀中性甘甜，具有活血化瘀、安肝、安神的功效。甘松温润甘甜，具有消郁、祛瘀、调理肝脾气的功效。该方剂简单易行，具有补气、养阴、安神、复脉、活血、化瘀等功效，方剂配方简单易行，配方精巧，具有补气、养阴、安神、复脉、活血化瘀的功效。主治为气阴两虚，瘀证表现为心悸、气短、乏力、头晕、烦闷、失眠、胸闷、胸痛。

这个方剂在治疗心律失常有以下两个特点。首先，心悸经常出现被认为是气阴两虚，心经不畅所致。稳心颗粒具有益气养阴、安神通络、活血化瘀的功效，是治疗心悸的理想药物。其次，这个方剂对气血两方面都有调节作用。虚证多伴有气虚血瘀，经络血虚。遵循中医“血生气血、气导血”的理论，选用三七、琥珀活血化瘀，维持血管血流畅通，有效止悸。现代药理学从细胞和分子水平对其作用机制进行了研究。全细胞膜片钳技术的应用研究表明，稳心颗粒对心肌细胞膜钠、钾、钙通道均有明显的抑制作用，呈剂量依赖性，且具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的活性[31-32]。并且稳心颗粒能部分逆转心肌梗死大鼠心室重构，改善心功能，减轻心肌组织病理损害，抑制心肌细胞凋亡，降低血管紧张素Ⅱ浓度[33]。美托洛尔属Ⅱ类抗心律失常药物。其对心脏有选择作用，可阻断肾上腺素受体，降低交感神经活性，调节迷走神经的兴奋性张力，降低窦性和异位兴奋灶的自律性，对抗儿茶酚胺的过度释放，从而减慢心率，降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血，能较好地治疗冠心病心律失常[34]。

Meta分析结果显示，稳心颗粒联合美托洛尔治疗老年人冠心病心律失常在临床总体疗效、心电图改善、临床症状改善等方面均优于单用美托洛尔组，在减少房性早搏、室性早搏、交界性心律失常、短阵室速等方面也优于单用美托洛尔组，在ST段降低及ST段降低持续时间等方面也优于单用美托洛尔组，表明稳心颗粒联合美托洛尔治疗老年人冠心病心律失常较单用美托洛尔疗效更好。不良反应方面，稳心颗粒联合美托洛尔治疗的不良反应发生率低于单用美托洛尔，安全性更高。

本研究存在以下不足：纳入的文献质量偏低，均未说明具体分配隐藏，只有1篇文章提及盲法；纳入研究的疾病状态、药物剂量、给药时间不能完全统一，对结局指标有所影响；纳入研究均为国内的小型随机对照研究，各研究样本量较少。

综上，治疗老年人冠心病心律失常，稳心颗粒联合美托洛尔较单用美托洛尔在疗效方面更好，且安全性更高。