局部中晚期宫颈癌宫旁插植放疗的临床疗效观察△

杨文翠，赵林#，田晓刚，任锦霞，罗莉，安永伟，张骞文

甘肃省肿瘤医院1放疗科，2妇瘤科，兰州 730050

局部中晚期宫颈癌（ⅡB～ⅢB期）的标准治疗模式为同步放化疗。近10年来宫颈癌放疗技术虽然取得了较大的改进，然而肿瘤未控制或局部复发仍是局部中晚期宫颈癌患者治疗失败的主要原因。如果仅采用单纯外照射，ⅠB～ⅡA期宫颈癌的局部失败率为5%～10%，ⅡB～ⅢB期宫颈癌的局部失败率达40%，但影像引导的后装治疗可使患者的3年生存率提高至90%。近距离后装治疗是局部晚期宫颈癌患者放射治疗中最重要的方法，能够提高宫颈癌的根治性放疗疗效，降低正常组织的不良反应，具有较高的治疗价值。局部晚期宫颈癌经体外照射后肿瘤消退不满意，对于宫旁受侵或肿块较大的患者，传统后装治疗因管腔覆盖范围限制和危及器官的剂量限制，导致宫旁剂量欠量，肿块剂量分布不均匀，易出现肿瘤复发或宫旁复发和未控。研究显示，局部晚期宫颈癌近距离治疗联合宫旁插植治疗可取得较好的局部控制率，降低局部复发的风险，并降低危及器官受量。但由于目前能够开展宫旁插植治疗的中心较少，且无大宗的数据报道，如何提高宫旁受侵患者的局部控制率是临床面临的一大难题。因此，本研究探讨了腔内联合宫旁插植治疗（intracavitary and para-cercix interstitial brachytherapy，IC/ISBT）和腔内后装治疗（intracavitary brachytherapy，ICBT）对局部中晚期宫颈癌的临床疗效，旨在为临床治疗宫旁受侵患者提供更好的治疗方案，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月1日至2019年5月31日甘肃省肿瘤医院收治的100例宫颈癌患者。纳入标准：①经病理检查确诊为宫颈癌；②无远处转移；③肿瘤直径为2～7 cm；④无放射治疗禁忌证；⑤无其他器质性或精神疾病；⑥年龄为18～70岁；⑦2009版国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅡB～ⅢB期；⑧经体外照射放疗（external beam radiation therapy，EBRT）50 Gy/25 f后肿瘤消退不明显且宫旁受侵。排除标准：①合并恶病质，一般情况差，不能耐受同步放化疗；②合并感染；③合并严重的心血管、消化系统、泌尿系统疾病；④合并其他恶性肿瘤；⑤接受姑息治疗；⑥因各种原因不能完成治疗。患者的年龄为27～63岁，中位年龄为49岁。所有入组患者均有明确的病理结果及临床分期，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分。采用随机数字表法将患者分为ICBT组和IC/ISBT组，每组50例。两组患者的病理分型、分化程度、FIGO分期、年龄、初始肿瘤直径比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方式

1.2.1 体外照射治疗两组患者的体外放疗均采用调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）。患者在进行计算机断层扫描（CT）定位前空腹3 h，CT定位前1 h饮用含有泛影葡胺的盐水800～1000 ml，憋尿；定位前1天口服通便润肠药（麻仁润肠丸或乳果糖口服液）排空直肠。然后行CT扫描，图像传至Oncentra计划系统，勾画临床靶区（clinical target volume，CTV）和大体肿瘤靶区（grass target volume，GTV），CTV包括全子宫和髂内外、髂总、骶前（宫底韧带未受侵时包括骶椎1～骶椎3前方水平约1 cm，若宫底韧带受侵则包括全部骶椎前区域）、闭孔淋巴结引流区，50 Gy/25 f，对于影像诊断为阳性转移的淋巴结，局部补量至60 Gy/25 f。体外放疗在Elekta直线加速器中进行。两组患者外照射结束后开始进行内照射治疗，放疗期间给予奈达铂周疗增敏治疗，25 mg/m，5～6次。

1.2.2 IC/ISBT治疗 对患者进行妇科检查、盆腔CT/磁共振成像（MRI）检查，评估疗效后实施后装治疗。具体IC/ISBT治疗方法：①治疗前常规给予清洁灌肠、留置导尿管、排空膀胱；②患者在后装治疗室内，取截石位，局部碘伏消毒，铺无菌洞巾，阴道穹窿处填塞5%利多卡因纱布，局部麻醉3～5 min；③采用子宫探针探查宫腔位置和深度后，于中央置入宫腔管，根据妇科查体及影像资料在周围病灶和宫旁组织中进行布针（针间距为1.0～1.5 cm，直径为1.2 mm，平均进针深度为3～6 cm，每次治疗时使用的针数为4～8针）；④待施源器植入后向膀胱内注入120～150 ml生理盐水（图1）；⑤行CT扫描，层厚为3 mm，将图像传至Oncentra Brachy Therapy计划系统，后装源为铱192（Ir）治疗源；⑥依据欧洲放射治疗与肿瘤学会（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出的靶区勾画原则，结合临床妇科检查以及MRI/CT等辅助检查，明确肿瘤大小及范围；根据美国近距离照射治疗协会（America Brachytherapy Society，ABS）及ESTRO指南勾画高危临床靶体积（high-risk clinical target volume，HR-CTV）和危及器官（直肠、膀胱）；⑦利用Oncentra Plan 4.1三维治疗计划系统进行计划设计，采用模拟退火逆向优化方式，总剂量为24 Gy/4 f，单次剂量为6 Gy，每周2次。

图1 IC/ISBT（宫腔管加插植针）示意图及靶区和剂量图

1.2.3 ICBT治疗后装治疗前的操作同1.2.2。具体ICBT治疗方法：①治疗前常规给予清洁灌肠、留置导尿管、排空膀胱；②患者在后装治疗室内，取截石位，局部碘伏消毒，铺无菌洞巾，阴道穹窿处填塞5%利多卡因纱布，局部麻醉3～5 min；③采用子宫探针探查宫腔位置和深度后，于中央置入宫腔管，周边置入穹窿管，阴道用无菌纱布填塞固定；④待施源器植入后向膀胱内注入120～150 ml生理盐水（图2）；⑤行CT扫描，层厚为3 mm，图像传至Oncentra Brachy Therapy计划系统，后装源为Ir治疗源；⑥靶区及治疗计划同1.2.2。

图2 ICBT（宫腔管加卵圆管）示意图及靶区和剂量图

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效两组患者均于治疗后1个月复查，依据妇科查体及液基薄层细胞学检查（thinprep cytology test，TCT）和盆腔 MRI结果，采用世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准评估两组患者的近期疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤体积缩小≥50%，至少持续4周；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤体积缩小＜50%或增大≤25%，至少持续4周；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤体积增大＞25%或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 放射性并发症采用美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性损伤分级标准对患者的放射性损伤进行评价。放射性皮炎分为1～3级，放射性直肠炎分为0～4级，放射性膀胱炎分为0～4级。

1.4 随访

治疗结束后1个月开始随访，每3个月随访1次，随访截止时间为患者治疗结束后1年。采用门诊复查和电话方式进行随访。随访内容为妇科检查、盆腔MRI或CT、腹部超声、胸部CT、TCT、肿瘤标志物检查等。随访率为100%，无失访患者。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用

χ

检验。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

IC/ISBT组患者的CR率为96.0%（48/50），高于ICBT组的88.0%（44/50），差异有统计学意义（

χ

=3.976，

P

=0.045）。IC/ISBT组患者的ORR为98.0%（49/50），高于ICBT组的92.0%（46/50），差异有统计学意义（

χ

=3.952，

P

=0.048）。

2.2 肿瘤复发或转移率的比较

治疗后6个月，IC/ISBT组患者的肿瘤复发或转移率为4.0%（2/50），低于ICBT组的16.0%（8/50），差异有统计学意义（

χ

=4.491，

P

=0.032）。（表2）

表2 两组患者的肿瘤复发及转移情况

2.3 并发症发生率的比较

两组患者放射性皮炎和放射性膀胱炎的发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。IC/ISBT组患者放射性直肠炎的发生率低于ICBT组，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 两组患者并发症发生情况的比较[ n（%）]

3 讨论

近距离治疗在局部晚期宫颈癌的根治性放疗中具有非常重要的地位。近距离治疗分为IC/ISBT和组织间插植放疗。近年来，随着三维近距离治疗的广泛应用，局部晚期宫颈癌的治疗效果明显提高。但是，对于初始肿块较大、宫旁受侵的患者，外照射后肿块消退仍不理想，采用常规三管式腔内后装治疗存在靶区覆盖不全、宫旁欠量及阴道欠量等问题，且易导致正常组织受照剂量过高而出现放射性直肠炎、放射性膀胱炎，后期将导致局部未控或复发。近年来，随着组织间插植放疗的广泛应用，其在局部晚期宫颈癌的治疗中具有非常重要的作用。多项研究结果显示，IC/ISBT对局部晚期、肿瘤体积较大及宫旁受侵的宫颈癌患者疗效显著，可明显提高HR-CTV D、D剂量，提高靶区适形度，降低危及器官（直肠、膀胱、乙状结肠）的D，从而使放射性直肠炎、放射性膀胱炎的发生率明显下降，提高患者的整体肿瘤控制率。

林霞等研究结果显示，局部晚期宫颈癌（ⅡB期外照射后局部残留病灶直径≥5 cm）患者采用常规后装治疗虽然可以保证正常组织达到剂量限制要求，但容易导致HR-CTV剂量不足；采用插植治疗联合传统后装治疗方式，不仅可以满足正常组织的剂量限制要求，且可以满足HR-CTV D剂量，得到更好的靶区适形度。郭伟等研究结果显示，对于局部晚期宫颈癌患者，组织间插植放疗的临床疗效优于腔内后装放疗。IC/ISBT组患者的HRCTV靶区覆盖率明显高于ICBT组（

P

=0.000），而两组患者的异质性指数（heterogeneity index，HI）比较，差异无统计学意义（

P

=0.917）。IC/ISBT组患者的膀胱 D、D剂量均低于 ICBT组（

P

=0.015、0.023）。IC/ISBT组患者的直肠D剂量低于ICBT组（

P

=0.040），D剂量也低于ICBT组，但差异无统计学意义（

P

=0.070）。两组患者的总治疗时间比较，差异无统计学意义（

P

=0.500）。基于以上研究可以看出，与ICBT相比，IC/ISBT能够增加临床靶区受照剂量，减少危及器官受照剂量，从而提高近期缓解率和控制率，降低局部复发率，减少放射性直肠炎、放射性膀胱炎的发生。但插植治疗属于有创治疗，对操作者的要求较高。本研究结果显示，IC/ISBT组患者的CR率为96.0%，高于ICBT组的88.0%，差异有统计学意义（

P

＜0.05）；IC/ISBT组患者的ORR为98.0%，高于ICBT组的92.0%，差异有统计学意义（

P

＜0.05）；IC/ISBT组患者的肿瘤复发或转移率为4.0%，低于ICBT组的16.0%，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。说明IC/ISBT治疗局部晚期宫颈癌的近期疗效和局部控制率优于ICBT，分析原因如下：插植放疗过程中，腔内管进入宫腔，插植针直接植入肿瘤组织和宫旁组织，根据肿瘤大小和形状进行布针，依据后装治疗剂量的特征（平方反比定律原则），高照射剂量在肿瘤及宫旁等高危区域，对肿瘤组织的杀伤作用强，且对危及器官（直肠、膀胱）的照射剂量较低，降低了危及器官的受照剂量，从而提高了肿瘤组织的完全缓解率，降低了复发及转移率。既往研究显示，当HR-CTV D＞87 Gy时，局部复发率＜5%；当HR-CTV D＜87 Gy时，局部复发率＞20%。Fokdal等对局部晚期宫颈癌患者采用IC/ISBT和ICBT治疗，结果显示，IC/ISBT组的HR-CTVD为（92±13）Gy，高于ICBT组的（83±14）Gy，而正常组织器官（直肠、膀胱等）的剂量并未增加，且IC/ISBT组患者的直肠、膀胱受照剂量略低于ICBT组。Yoshida等研究认为，腔内近距离放疗适用于HR-CTV＜4 cm×3 cm×3 cm的肿瘤，而当HR-CTV体积超过此阈值时，ICBT治疗可能存在靶区覆盖不全的问题，影响患者的治疗效果。而IC/ISBT可使这部分患者获益，且降低危及器官的受照剂量。由此可见，采用IC/ISBT治疗可明显提高宫旁受侵患者的靶区覆盖率，且降低危及器官的受照剂量，降低局部复发率。本研究结果显示，IC/ISBT组患者放射性直肠炎的发生率为14.0%，低于ICBT组的32.0%，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。分析原因如下：IC/ISBT治疗使靶区勾画的适形度进一步提高，从而降低了直肠受照剂量，因此IC/ISBT组患者放射性直肠炎的发生率较低。两组患者放射性皮炎的发生率比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。考虑原因是插植治疗为近距离治疗，皮肤照射剂量极微，而两组患者的外照射均为IMRT，因此放射性皮炎的发生率无明显差异。IC/ISBT组患者放射性膀胱炎的发生率为30.0%，与ICBT组的28.0%比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。分析原因如下：插植治疗在甘肃省肿瘤医院放疗科开展了近10年，操作过程中一般膀胱损伤较少，且两组患者后装治疗前均留置尿管，治疗中均给予膀胱注入生理盐水120～150 ml，均能较好地保护膀胱。因此在后装治疗过程中，膀胱的靶区勾画、剂量及计划设计无明显区别，即使采用IC/ISBT治疗，膀胱炎的发生率也没有明显降低，因此两种方法治疗后膀胱炎的发生率无明显差异。

目前，开展插植治疗的中心较多，但IC/ISBT治疗需要临床医师具有一定的操作经验，在插植针植入过程中应避免刺入肠管、膀胱等危及器官，避免引发感染、出血等并发症。部分中心在超声引导下进行插植治疗，但因超声易受肠管等空腔器官的影响，本研究前期行超声引导下插植，后期在CT引导下进行，可避免穿孔及出血的发生，减少插植操作的时间，减少插植针数。插植针分布应尽量均匀，根据病变大小选择合理的插植针数。本研究中，出现穿孔1例，出血3例，穿孔在CT引导下调整插植针后可避免，出血经阴道纱布填塞后停止，均未发生严重的不良事件。

综上所述，肿块较大、宫旁剂量不足是导致宫颈癌根治性放疗后局部未控或复发的主要因素。传统后装治疗很难兼顾原发肿瘤及宫旁受量，导致靶区覆盖不全，肿瘤及宫旁欠量。而IC/ISBT能够明显提高宫旁组织的剂量，提高靶区的覆盖率和适形度，且不增加放射性损伤。因此，IC/ISBT在宫旁受侵的局部晚期宫颈癌患者的治疗中体现出了剂量学优势，需根据放疗前、后装治疗前病变大小、范围以及宫颈、宫旁的实际情况选择合适的施源器，并制订详细的插植治疗方案，从而使靶区得到良好的剂量覆盖，更好地保护正常组织器官，减少并发症，从而提高肿瘤的控制率和患者的生存率。由于本研究样本量较少，其长期疗效及并发症等需要进一步加大样本量、延长随访时间进行验证。