229例人表皮生长因子受体 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者曲妥珠单抗的治疗分析

熊炳钧，吕大鹏#，曹冰清，李艳萍，吕淑贞，冯宇

1首都医科大学附属北京世纪坛医院乳腺外科，北京 100038

2首都医科大学附属儿童疾病研究所呼吸内科，北京 100037

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，每年中国新增乳腺癌病例约160万，约占全世界的12.2%，虽然其发病率不及欧美国家，但仍呈逐年上升的趋势。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性转移性乳腺癌占所有类型晚期乳腺癌的25%～30%，进展较快，复发转移风险较高，预后较差。曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌的辅助靶向药物，自问世以来已被广泛应用，且治疗效果确切，被认为是HER2阳性乳腺癌的首选辅助治疗用药之一。目前，国际上已有较多针对曲妥珠单抗治疗HER2受体阳性患者效果的研究，但是，关于首诊HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗治疗的效果分析，相关报道尚少。鉴于此，本研究对229例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在为今后的治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年12月至2014年12月江苏省肿瘤医院、江苏省人民医院、辽宁省肿瘤医院、山东省肿瘤医院、卫生部中日友好医院和首都医科大学附属北京世纪坛医院共六家三甲医院收治的HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：①均为首诊，病理学诊断均明确为HER2阳性（IHC2+、FISH+或IHC3+）且依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌症分期系统分期为Ⅳ期乳腺癌；②确诊时间、年龄、病理分型、转移灶部位、转移灶数量、影像学结果、诊疗过程、随访情况及死亡时间等临床资料完整；③应用曲妥珠单抗治疗；④未进行根治性或潜在的根治性手术。排除标准：①既往确诊过的乳腺恶性肿瘤；②病史、病理及影像学等临床资料不完整；③合并其他部位原发性恶性肿瘤；④治疗期间或治疗后失访。根据纳入和排除标准，本研究共收集229例HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的临床资料。

1.2 诊疗方法

所有患者在不同时间接受曲妥珠单抗靶向治疗，包括3周或单周方案，可同期或先后进行辅助内分泌治疗以及含紫杉醇类、长春瑞滨或其他化疗药物的辅助化疗。治疗期间，患者定期接受临床及影像学评估，明确疾病进展情况。采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0版评价临床疗效，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。

1.3 随访

以患者首次入院确诊为HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的时间作为随访起点，随访方式包括门诊定期随访、电话随访和信访，随访至患者死亡或截至2015年12月31日。随访内容包括曲妥珠单抗不同线治疗、治疗方案、是否行辅助化疗、是否行辅助内分泌治疗、是否出现疾病进展、疾病进展日期，以及疾病进展后的治疗方案、是否死亡、死亡时间及死亡原因。记录患者的总生存时间和无进展生存时间。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为自确诊为乳腺癌至PD或随访终点。总生存时间（overall survival，OS）定义为自确诊为乳腺癌至死亡或随访终点。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型对HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响因素进行单因素和多因素分析。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

229例HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者均为女性；年龄为26～77岁，中位年龄为52岁；组织学类型：浸润性导管癌225例，浸润性小叶癌4例；雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均为阴性者120例，ER和（或）PR阳性者109例；行辅助化疗者188例，未行辅助化疗者41例；行辅助内分泌治疗者90例，未行辅助内分泌治疗者139例；化疗方案：含紫衫醇类107例，含长春瑞滨49例，其他方案或未接受化疗73例；一线采用曲妥珠单抗治疗155例，二线采用曲妥珠单抗治疗47例，三线及以上采用曲妥珠单抗治疗27例。（表1）

表1 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的临床特征

2.2 疗效及生存情况

随访至2015年12月31日，随访时间3～84个月，中位随访30个月。至末次随访，全部患者中共有180例（78.6%）患者呈PD状态，共有120例（52.4%）患者死亡。229例患者均可评价疗效。自初次治疗至PD或随访结束，8例患者达到CR；94例患者达到PR；106例患者达到SD；21例患者治疗期间未出现缓解或稳定，始终处于PD状态。曲妥珠单抗总体治疗的客观有效率为44.5%，疾病控制率为90.8%。229例患者中，HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者经曲妥珠单抗治疗后的中位PFS为10个月（95%CI：8.748～11.252），中位 OS为 29个月（95%CI：27.551～30.449），1、2、5年生存率分别为90.9%、65.9%和9.0%（图1、图2）。

图1 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲线

图2 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲线

2.3 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者PFS的影响因素分析

将可能与HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者PFS有关的临床特征（年龄、月经状态、组织学类型、组织学分级、激素受体状态、是否行辅助化疗、是否行辅助内分泌治疗、转移部位、转移灶数目、治疗方案、曲妥珠单抗不同线治疗）纳入单因素分析，结果显示，激素受体状态和曲妥珠单抗不同线治疗均可能与HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS有关（

P

＜0.05）。以单因素分析中

P

＜0.10的因素（年龄、激素受体状态、是否行辅助内分泌治疗和曲妥珠单抗不同线治疗）作为自变量，以HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的PFS作为因变量，将其纳入Cox比例风险回归模型中进行多因素分析，结果显示，激素受体状态阳性（HR=0.619，95%CI：0.429～0.893，

P

=0.010）、曲妥珠单抗一线治疗（HR=0.526，95%CI：0.287～0.966，

P

=0.038）是 HER2 阳性Ⅳ期乳腺癌PFS的独立保护因素。

2.4 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者OS的影响因素分析

将可能与HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者OS相关的临床特征（年龄、月经状态、组织学类型、组织学分级、激素受体状态、是否行辅助化疗、是否行辅助内分泌治疗、转移部位、转移灶数目、化疗方案、曲妥珠单抗不同线治疗、进展后是否继续使用曲妥珠单抗治疗）纳入单因素分析，结果显示，激素受体状态、曲妥珠单抗不同线治疗和进展后是否继续行曲妥珠单抗治疗均可能与HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的OS有关。将单因素分析中

P

＜0.10的因素（年龄、激素受体状态、转移数量、曲妥珠单抗不同线治疗、进展后是否继续使用曲妥珠单抗治疗）作为自变量，以HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的OS作为因变量，将其纳入COX比例风险回归模型中进行多因素分析，结果显示，激素受体状态阳性（HR=0.607，95%CI：0.409～0.899，

P

=0.013）、曲妥珠单抗一线治疗（HR=0.156，95%CI：0.078～0.309，

P

=0.000）、曲妥珠单抗二线治疗（HR=0.277，95%CI：0.135～0.567，

P

=0.000）是HER2阳性Ⅳ期乳腺癌OS的独立保护因素。

2.5 曲妥珠单抗不同线治疗患者的生存结局

229例HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者中，行曲妥珠单抗一线治疗者155例，自初次治疗至PD或随访结束，CR 6例，PR 71例，SD 66例，未出现缓解或稳定12例，客观有效率为49.7%（77/155），中位PFS为12个月（95%CI：10.518～13.482），中位OS为32个月（95%CI：28.087～35.913）。采用曲妥珠单抗二线治疗者47例，自初次治疗至PD或随访结束，CR 2例，PR 15例，SD 25例，PD 5例，客观有效率为 36.2%（17/47），中位 PFS为 9个月（95%CI：6.037～11.962），中位OS为26个月（95%CI：17.501～34.499）。采用曲妥珠单抗进行三线及以上治疗者27例，其中，CR 0例，PR 8例，SD 15例，PD 4例，客观有效率为29.6%（8/27），中位PFS为7个月（95%CI：3.846～10.157），中位OS为15个月（95%CI：12.531～17.469）。曲妥珠单抗不同线治疗患者的中位PFS、中位OS比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）（图3、图4）。

图3 曲妥珠单抗不同线治疗HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲线

图4 曲妥珠单抗不同线治疗HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲线

2.6 曲妥珠单抗治疗进展后续治疗情况及结局

229例HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者中，共180例患者经曲妥珠单抗治疗进展，其中，109例（60.6%）患者后续治疗中继续使用曲妥珠单抗进行治疗，71例（39.4%）患者停止曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗治疗患者的中位生存时间为30个月（95%CI：26.630～33.370），曲妥珠单抗治疗进展后停止曲妥珠单抗治疗患者的中位生存时间25个月（95%CI：21.695～28.305），差异有统计学意义（

P

＜0.05）（图5）。

图5 HER 2阳性Ⅳ期乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后续治疗OS曲线

3 讨论

1984年，德国科学家Ullich首次发现HER2编码基因。1987年，Slamon在乳腺癌样本中发现HER2过表达。HER2是由定位于17q12号染色体上的原癌基因编码的跨膜蛋白，而

HER2

基因扩增可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，并增强肿瘤细胞的侵袭力，影响乳腺癌的生长与转移。相对于其他类型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌的恶性程度较高，复发、转移出现较早，总体预后较差，同时该类型患者的内分泌治疗和化学治疗效果也均较差。自首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗研发成功后，这是一种人源化的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型单克隆抗体，能够与

HER2

基因调控的细胞受体结合，阻断细胞信号转导，选择性抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。曲妥珠单抗被证实在治疗HER2阳性乳腺癌方面的效果良好，可以显著降低患者的复发风险，并延长生存期。世界各国对曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的作用开展了大量的临床研究。国外进行的5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）共纳入超过13 000例患者，结果显示，经曲妥珠单抗辅助治疗12个月后，乳腺癌的复发风险降低约50%，病死风险降低约33%。

在HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗中，通过对曲妥珠单抗+紫杉醇、曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨和曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂等联合治疗方案的研究发现，常规化疗或芳香化酶抑制剂的基础上加用曲妥珠单抗治疗，不但可以提高肿瘤缓解率，延长中位PFS，还可以延长OS。研究发现，与单独化疗相比，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者的10年无病生存率分别为73.3%和62.2%，总生存率分别为84%和75.2%。目前，曲妥珠单抗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗药物。

在治疗晚期乳腺癌方面，国外已有研究对曲妥珠单抗的疗效进行了验证，但目前国内相关研究较少，且病例数量少，随访时间短，可查阅文献数量不多。尤其是对首次就诊的Ⅳ乳腺癌病例的研究未见报道。本研究选取国内多个中心收治的首诊Ⅳ期HER2阳性乳腺癌病例，统计分析了曲妥珠单抗的治疗效果、不同靶向治疗策略对疾病预后的影响，也探讨了患者个体差异、肿瘤病理特征以及不同联合治疗方案等因素与曲妥珠治疗共同影响下疾病的转归和预后。

本研究中，229例行曲妥珠单抗治疗HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的客观有效率为44.5%，中位PFS为10个月，中位OS为29个月。接受曲妥珠单抗不同线治疗患者的中位PFS和中位OS比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。同时，单因素和多因素分析结果均显示，曲妥珠单抗不同线治疗是HER2阳性Ⅳ期乳腺癌PFS和OS的独立影响因素。提示在治疗HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的过程中应用曲妥珠单抗治疗疗效明确，且越早应用曲妥珠单抗，患者的生存获益越大。在早前临床实践中，部分患者受制于经济条件，首诊时并未行曲妥珠单抗靶向治疗，这部分患者的疾病进展风险无疑更高。但随着中国经济发展和医保制度的逐渐完善，曲妥珠单抗的可及性已大大改善，应将其作为晚期乳腺癌治疗的首选药物，各学术机构指南也对此进行了推荐。本研究中，229例HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者中，有180例患者经曲妥珠单抗治疗后发生进展，其中，109例（60.6%）患者在后续治疗中继续使用曲妥珠单抗进行治疗，71例（39.4%）患者停止曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗治疗进展后继续曲妥珠单抗和停止曲妥珠单抗治疗患者的中位OS比较，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。提示HER2阳性Ⅳ期乳腺癌患者行曲妥珠单抗治疗进展后继续应用曲妥珠单抗仍有生存获益。目前，有研究显示，曲妥珠单抗治疗进展后，继续使用曲妥珠单抗持续抑制HER2通路仍能使患者获得生存获益，本研究结果与以上研究结果相吻合。本研究的多因素分析结果显示，激素受体状态、曲妥珠单抗不同线治疗均是HER2阳性Ⅳ期乳腺癌PFS、OS的独立影响因素，提示在多因素的共同影响下，激素受体阳性Ⅳ期乳腺癌患者的预后仍优于激素受体阴性患者，并且较早应用曲妥珠单抗治疗的患者可获得较长的PFS，并获得更大的生存获益。近年来，抗乳腺肿瘤药物愈发多样，依据2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌治疗指南，对HER2阳性晚期乳腺癌建议使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗，而对于曲妥珠单抗治疗无效的晚期HER2阳性乳腺癌患者，推荐使用吡咯替尼联合卡培他滨、拉帕替尼联合卡培他滨或T-DM1单药。本研究中，因纳入病例的时间较早，帕妥珠单抗、吡咯替尼和拉帕替尼等新药的可及性尚不足以支持大范围应用，同时受经济因素的影响，彼时使用上述较新抗肿瘤药物的患者数量极少，故本研究尚无法针对以上药物对患者PFS、OS的影响进行评估，需要进一步的多中心研究进行补充。在所有病例中，虽然有部分患者受制于个体差异、经济条件，实际治疗方案与临床指南推荐相比有所差异，但大部分患者仍依据指南接受了规范的紫杉醇/多烯紫杉醇+曲妥珠单抗（TH）方案或紫杉醇/多烯紫杉醇+卡培他滨+曲妥珠单抗（TXH）方案以及长春瑞滨+曲妥珠单抗（NH）方案治疗。故本研究在对不同化疗方案对患者生存的影响进行分析时，将患者按照含紫杉醇联合化疗、含长春瑞滨联合化疗和其他治疗方案三类进行分层，单因素分析结果提示不同的联合治疗方案与HER2阳性Ⅳ期乳腺癌的OS、PFS可能无关（

P

＞0.05），说明本研究中不同的辅助化疗方案给予患者的生存获益大体上是相同的。以上结论可能受患者年龄、临床特征等个体差异的影响。同时，有研究显示，曲妥珠单抗联合化疗具有协同或叠加作用。鉴于本研究属于回顾性研究且纳入病例有限，无法前瞻性、大样本地探讨个体化疗方案联合曲妥珠单抗治疗与疾病转归的关系，该问题有待进一步研究来验证。