利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤在原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用效果

刘登辉，孙莹，邱立丹，王林林

1大连市中心医院血液科，辽宁 大连 116033

2六安市中医院血液科，安徽 六安 237000

中枢神经系统淋巴瘤约占神经系统肿瘤的1%～3%，分为原发性和继发性两种类型，其中8%为原发性。免疫抑制剂中枢神经系统淋巴瘤的发病率呈明显上升趋势，可发生于任何年龄段，40～60岁为疾病高发期，且无明显性别差异。患者发病初期以头痛、呕吐为主要表现，可同时伴有性格改变、嗜睡等精神症状，局限性体征以肢体麻木、瘫痪失语和共济失调为主，既可损伤患者的中枢神经系统，也可累及脑、眼等部位，严重威胁患者的生命安全。联合化疗是治疗中枢神经系统淋巴瘤的有效措施，可缓解各项临床症状，抑制原有淋巴瘤病变进一步发展。利妥昔单抗是一种针对B细胞特异性抗原CD20的单克隆抗体，被认为是很有临床应用前景的靶向治疗药物；大剂量甲氨蝶呤可以迅速通过血脑屏障，并迅速在脑脊液及脑内组织液中达到有效浓度。在此基础上，本研究探讨利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤在原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年6月至2015年6月大连市中心医院收治的84例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。纳入标准：经实验室和影像学检查确诊为原发性中枢神经系统淋巴瘤；年龄≥30岁；症状表现与所用药物适应证一致。排除标准：合并重要脏器严重病变；存在其他类型肿瘤；正在接受其他方案治疗；合并认知功能障碍，无法配合完成治疗。按照入院顺序将84例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者分为对照组和观察组，每组42例。对照组中男23例，女19例；年龄32～75岁，平均（51.76±2.28）岁；临床症状：头痛14例，恶心11例，肢体感觉及运动障碍9例，性格改变5例，共济失调3例。观察组男21例，女 21例；年龄30～73岁，平均（51.85±2.32）岁；临床症状：头痛15例，恶心13例，肢体感觉及运动障碍8例，性格改变4例，共济失调2例。两组患者性别、年龄和临床症状比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受大剂量甲氨蝶呤治疗：甲氨蝶呤3 g/m静脉滴注，3 h内滴注完成，1个月为1个治疗周期。观察组患者在对照组基础上联合使用利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗注射液375 mg/m静脉滴注，给药前后充分水化并碱化尿液，治疗12 h后用亚叶酸钙解毒，1个月为1个治疗周期。两组患者均接受4个周期的治疗。

1.3 观察指标和评估标准

①治疗后，比较两组患者的临床疗效：完全缓解，病灶完全消失，持续时间超过4周；部分缓解，病灶垂直径乘积缩小幅度超过50%，维持时间在4周以上；病情稳定，病灶垂直径乘积缩减不足50%，或增加不超过25%；疾病进展，病灶垂直径乘积增加超过25%，或新病灶出现。治疗总有效率=（完全缓解＋部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后，采用生活质量综合评定问卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOLI-74）评估两组患者的生活质量，包括物质生活（16～80分）、躯体功能（20～100分）、社会功能（20～100分）和心理功能（20～100分）等维度，评分越高表明生活质量越好。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能异常和血细胞三系（包括红细胞、白细胞、血小板）下降发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为71.43%（30/42），高于对照组患者的50.00%（21/42），差异有统计学意义（

χ

=4.042，

P

=0.044）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 生活质量的比较

治疗前，两组患者GQOLI-74量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，两组患者物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分和总分均高于对照组患者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗前后GQOLI-74量表评分的比较

2.3 生存情况比较

治疗后，采用电话随访的方式，对两组患者进行为期3年的随访，随访截止日期为2018年6月，结果显示，观察组患者的生存期为（22.87±3.15）个月，长于对照组患者的（16.42±2.27）个月，差异有统计学意义（

t

=10.766，

P

=0.000）。

2.4 不良反应发生情况比较

对照组患者的不良反应总发生率为14.29%（6/42），低于观察组患者的35.71%（15/42），差异有统计学意义（

χ

=5.142，

P

=0.023）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

原发性中枢神经系统淋巴瘤属于高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，发病率相对较低，好发于免疫缺陷病毒感染的人群中，常表现为浸润髓及软脑膜等部位的弥漫性病变。原发性中枢神经系统淋巴瘤的发病机制尚未形成明确定论，可能与原位淋巴细胞恶性克隆增生和嗜中枢性淋巴细胞等因素有关，发作时以颅内高压症状、神经系统症状、智力下降和行为异常为主要表现，严重影响患者的正常工作和生活质量。

甲氨蝶呤是细胞周期特异性药物，主要通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使DNA合成障碍，进而阻碍肿瘤细胞合成，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。甲氨蝶呤主要作用于S期，对G期细胞的作用不明显。大剂量甲氨蝶呤可通过血脑屏障，对原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果较好，可明显延长患者的生存期。但过量使用甲氨蝶呤会增加不良反应发生风险，导致口腔及消化道黏膜溃疡、胃肠道反应、骨髓抑制、肝脏损伤等，影响疾病治疗效果。利妥昔单抗是一种针对B细胞特异性抗原CD20的单克隆抗体，能够特异性结合跨膜细胞表面分化抗原，该抗原存在于前B和成熟B淋巴细胞细胞膜表面，可在超过95%的B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞中表达，利妥昔单抗与跨膜细胞表面分化抗原结合后，可启动介导B细胞溶解的免疫反应，在此基础上诱导B细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。何孜岩采用大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤，结果显示，大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗治疗对原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果明显优于大剂量甲氨蝶呤单独应用。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组，不良反应发生率高于对照组，这可能是因为联合用药双管齐下，可明显提高治疗效果，但给药量增加的同时也使不良反应发生率随之升高。进一步结果显示，观察组患者的GQOLI-74量表各维度评分和总分均高于对照组患者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05），这可能是因为联合用药方案充分发挥了两种药物的抗肿瘤作用，可明显缓解临床症状，快速控制病情，改善预后，提高生活质量。

综上所述，利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤可提高原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果，延长生存期，有利于提高患者的生活质量，但用药后不良反应明显，应酌情应用。