糖皮质激素治疗IgG4相关自身免疫性胰腺炎缓解1例报告

王会敏，韩际奥，2，马英杰，2，刘璨宇

1.新乡医学院附属郑州人民医院，河南 郑州 450000；2.郑州消化病研究所，河南 郑州 450000

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一种由免疫介导引起的特殊类型的胰腺炎,其发病率较低，在我国约占同期慢性胰腺炎的3.6%～9.7%［1］。ICDC 根据组织病理学特征［2］将其分为两种类型：I型,即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（LPSP）, Ⅱ型,即特发性导管中心性胰腺炎（ICDP）。I 型AIP 属于IgG4相关疾病（IgG4-RD）的范畴，是IgG4-RD 的胰腺表现，因此此型又称为IgG4 相关性胰腺炎。由于本病累及胰腺，进而引起胰腺内外分泌功能障碍，故该病可以糖尿病或糖耐量受损为首发表现入院，也可引起消瘦、食欲减退、消化不良等消化系统症状。现就新乡医学院附属郑州人民医院消化内科收治的一例IgG4相关性胰腺炎经激素治疗后缓解的病例做简要报告。

1 病例介绍

患者男性，66岁，主因“食欲不振、乏力、困倦伴消瘦1 月”于2016 年2 月收入院。1 月前患者无明显原因出现食欲不振，进食量较前下降约1/2，伴乏力、困倦，体重下降约5 kg，无腹痛、腹胀、腹泻，无恶心、呕吐、黑便，无反酸、烧心，无发热、心悸、胸闷，发病以来，患者神志清、精神尚可，饮食差，睡眠一般，大小便未见异常，体重下降如前述。既往患“糖尿病”5 年，平素服用二甲双胍（0.5 g，每天一次），自诉控制尚可，患“高血压病”8 年，最高血压160/105 mmHg（1mm Hg=0.133kPa），平素服用非洛地平缓释片（10 mg，每天一次），自诉控制尚可，22 年前患“急性乙型黄疸型肝炎”，治愈，否认“结核”等传染病史。查体：体温36.5℃，血压105／65 mmHg，脉搏76次／分，呼吸18次／分，皮肤、巩膜中度黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率76次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，Murphy征（-），移动性浊音（-），双下肢无水肿。入院后辅助检查：随机血糖：21 mmol/L,糖化:10.9%；血清脂肪酶307 U/L、胰淀粉酶187 U/L；血沉（ESR）:51 mm/h；C 反应蛋白（CRP）:11.4 mg/L；血 清 肿 瘤 标 志 物CA199、CEA、CA125、AFP、CA153、NES、CYP211、PSA 均正常；降钙素原正常；血常规、肝功、肾功、血脂、血电解质、甲功三项均正常。上腹部MRI 平扫+增强示（见图1）：（1）胰头部结节影，胰体尾部肿大，伴脾动静脉受累，多考虑自身免疫性胰腺炎可能，建议结合临床及实验室检查，必要时短期复查以排除肿瘤性病变可能。（2）少量腹水。（3）肝顶部小囊肿。（4）左肾窦区异常信号，考虑复杂囊肿可能（肾盂旁囊肿伴出血？），建议必要时复查。（5）腹膜后多淋巴结可见或轻度增大。

为明确诊断进一步行抗核抗体谱、免疫球蛋白、补体、自身免疫性肝炎检测，结果回示：除抗核抗体（ANA）1:100 外，抗中性粒细胞抗体（ANCA）、抗环瓜胺酸肽抗体测定（CCP）、抗心磷脂抗体测定（ACA）、RA33抗体测定、抗核提取物抗体测定（抗ENA 抗体）、抗双链DNA测定（抗dsDNA）均为阴性；免疫球蛋白三项：IgM 0.46（0.6-5 g/L），IgG、IgA 正常；免疫球蛋白亚类测定：IgG4＞8.73 g/L（正常值＜2.01 g/L），补体正常。IgG4 较正常值升高4 倍，结合MRI 检查，考虑自身免疫性胰腺炎的可能性大，故经患者及家属同意后行CT 引导下经皮穿刺活检，并进一步送检细胞学及病理检查。胰头部穿刺病理结果回示（见图2）：正常腺泡结构消失，残存导管上皮未见异型，间质弥漫炎细胞浸润伴纤维化，浸润炎细胞以浆细胞为主，不除外IG4 相关的自身免疫性疾病，请临床结合血清学等检查资料综合判断。补做免疫组化（2017 年4 月，见图2）：CK 上皮+，CgA 胰岛+、Syn 胰岛+、CD56 胰岛+、Ki67 少量炎细胞+、CD38 浆细胞+、CD138 浆细胞+，IgG4（+）、IgG（+）、IgG4/IgG＞40%，IgG4＞10个/HPF。

图1 胰腺MRI平扫+增强

图2 穿刺胰腺组织病理及免疫组化

2 讨论

IgG4相关自身免疫性胰腺炎是一类免疫介导的罕见的胰腺慢性炎症，患病率为4.6/10 万人［3-4］。由于该病较为罕见、缺乏特异性的临床症状、影像学表现不典型、临床医生对该病的认识不足及IgG4检查尚未普及等原因，在临床工作中容易出现漏诊，甚至常被误诊为胰腺癌，造成患者进行不必要的手术及抗肿瘤治疗。因此，早期诊断对于指导临床治疗和改善预后至关重要。本例患者为中老年男性，临床表现为食欲不振、乏力、短期内体重明显减轻，查体示皮肤巩膜中度黄染，结合MRI、血清IgG4升高及病理学结果回示均符合ICDC 对I 型AIP 的诊断标准［2］，可明确诊断。患者明确诊断后,依据日本AIP 的治疗共识［5］给予口服糖皮质激素治疗，后分别于2016 年4 月、2016 年6月、2017 年10 月、2018 年8 月、2019 年10 月复查，病情稳定，未出现加重或复发迹象（分别见下图3、图4、图5、图6、图7）。并于2020 年5 月13 日再次复查发现胰腺结构正常（见图8），无胰腺外受累情况，IgG4 正常，已符合日本共识指南中AIP完全缓解的标准［5］。

图3

图4

图5

图6

图7

图8

早在1995 年，吉田等人［6］首次提出了“自身免疫性胰腺炎”（AIP）一词。根据病理类型分为Ⅰ型与II 型，两者在病理学、临床表现、血清IgG4、流行病学等方面存在着很大的差异，与II 型相比，临床上Ⅰ型更为常见，目前对Ⅰ型AIP 的研究也更深入，本例报道的也是Ⅰ型AIP 患者。Ⅰ型AIP 常发生于中老年男性，平均年龄为66岁，男女比例为3.2∶1［7］，本例患者符合流行病学特征。有研究发现IgG4 相关性疾病（包括IgG4 相关性胰腺炎）与职业暴露因素有关，一项关于牛津大学的44 名确诊的IgG4-RD患者的队列研究中，发现61%的患者是蓝领工人，他们回忆有长期接触潜在有害化合物的情况，此结果表明，长期暴露于溶剂、工业粉尘和金属粉尘等群体对IgG4-RD 有潜在的致病作用［8］。本病最见的临床症状是梗阻性黄疸，部分患者也常出现体重减轻、腹痛及腹部不适［9］。一项IgG4相关自身免疫性胰腺炎的回顾性分析发现黄疸发生率为64.9%，腹痛发生率为63.4%，体重减轻发生率为39.1%［10］。目前采用的是ICDC［2］的诊断标准，主要包括影像学、血清学（IgG4升高）、胰腺病理、胰腺外器官受累及对糖皮质激素治疗敏感性5 个指标。其中IgG4 是诊断本病的唯一血清学指标，也是诊断该病的重要指标。Ngwa 等认为在IgG4相关胰腺炎患者中IgG4升高超过正常值上限的2倍更为常见［11］。 组织病理学是诊断该病的金标准，也是与其他疾病鉴别，如胰腺癌、Ⅱ型自身免疫性胰腺炎、胆管癌的主要手段。ICDC［2］指出IgG相关自身免疫性胰腺炎的主要病理表现包括席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、IgG4阳性浆细胞浸润等，本例患者病理学检查结果符合ICDC的诊断标准［2］。免疫组织化学染色的主要特征为大量IgG4 阳性浆细胞浸润，IgG4 阳性与IgG 阳性细胞比值＞40%［12］，本例符合，见图2。

对于该病明确诊断排除禁忌症后，首选糖皮质激素治疗，大部分患者可实现临床缓解。但是目前仍缺乏国际公认的激素治疗剂量与疗程。 日本专家共识［13］推荐在2～3个月内逐渐减至维持剂量，影像学及血清学改善后维持治疗3 年。国内经验是诱导缓解后逐渐减至最小剂量维持2～3 年。而欧洲及北美地区则倾向于在缓解后完全终止激素治疗［14］。本例患者一开始给予口服泼尼松初始剂量为40 mg/日，疗程4周，后以每1～2周减量5 mg 的速度逐渐减量，疗程2个月，至每日5 mg转为维持治疗，总疗程已达3 年。激素治疗对缓解临床症状、改善胰腺组织结构、减轻胰腺外器官的受累等具有较好的疗效。有日本的一项多中心研究显示，I型AIP的患者经激素治疗后缓解率可达98%～100%［15］以及另一项关于对684 例的国际多中心研究发现其缓解率为99.6%［16］。

IgG4相关的自身免疫性胰腺炎诊断较困难，对于疑似病例尽可能说服患者做病理学检查，以免误诊为胰腺癌，因为两者在治疗和预后上完全不同，病理学确诊可以减少不必要的手术治疗，改善预后。本病大部分患者预后良好，然而长期预后尚不明确。目前其发病机制、长期预后等尚缺乏大规模的临床资料；对于病理学检查不典型、影像学检查难以与胰腺癌区分时，能否应用激素试验性治疗；复发患者常见的危险因素仍不明确；关于AIP 伴有糖尿病的患者如何判断两者是继发的还是共病关系；关于这些尚待解决的问题仍需要进一步研究。