复方斑蝥胶囊联合化疗治疗消化道恶性肿瘤临床疗效和生活质量的Meta分析

何国平， 赵轩竹， 王华庆

癌症发病率正在迅速增长，预计在未来20年内将增长70%，癌症被列为主要死因，占全世界死亡率的13%，其中结直肠癌是癌症相关死亡率的第二大原因，紧随其后的是胃癌（GLOBOCAN 2018数据库）[1]。尽管目前的癌症治疗方法有所改进，包括手术、化疗和放疗，但由于延迟诊断、复发和药物不良反应，晚期消化道恶性肿瘤患者的生存时间或质量仍然很差[2-4]。因此，迫切需要寻找新的治疗策略，以提高消化道恶性肿瘤患者的治疗效果和生存质量。中药治疗作为多靶点、多功效、不良反应小的一种治疗手段，具有调节炎症、抗肿瘤、调节代谢等作用，配合化疗能减低其不良反应，显著改善患者生活质量[5]。近几年，复方斑蝥胶囊被广泛地运用于多种肿瘤疾病的辅助治疗中，并取得了较好的临床疗效。目前尚无文献评价复方斑蝥胶囊对消化道肿瘤患者临床疗效和生活质量的改善作用。本研究通过检索公开发表的复方斑蝥胶囊联合化疗治疗消化道恶性肿瘤的所有临床研究文献，对复方斑蝥胶囊联合化疗治疗消化道恶性肿瘤的疗效和生活质量进行全面、综合的Meta分析，整理使用复方斑蝥胶囊治疗肿瘤的疾病类型、化疗方案、疗效指标、不良反应等，为临床使用复方斑蝥胶囊治疗消化道癌症提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索分析 检索课题，构建PICOS问题表达式（P：消化道恶性肿瘤，I：复方斑蝥胶囊联合化疗，C：化疗，O：KPS评分、不良反应、临床总有效率、免疫功能，S：临床研究），同时查阅相同主题杂志和文献，最后以“Cantharis capsule”“Fufangbanmao Caspsules”“tumor”“cancer”为英文检索词；以“复方斑蝥胶囊”“临床”“癌”“肿瘤”为中文检索词，运用主题检索与自由词检索、截词检索与限定检索，编辑检索表达式，结合不同数据库检索特点，调整检索策略，在计算机检索知网数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库（WangFang）、Pubmed、Web of Science、Cochrane图书馆、Embase数据库。检索时间设置为从各个数据库建库日期至2020年7月13日。对在以上数据库中检索获得的相关原始论文，阅读文献的标题与摘要，对明显不符合纳入标准的予以排除。对可能符合标准的文献阅读全文，依据PICOS构建的问题表达式，制定纳入排除标准进行筛选，最终获取需要文献。

1.2 纳入标准 文献筛选过程由两名评价员背对背独立进行，若有分歧则通过讨论解决，必要时由第三名评价员进行裁决。文献纳入标准：（1）研究设计：针对复方斑蝥胶囊联合化疗治疗消化道恶性肿瘤的随机对照实验（RCT）；（2）纳入对象：符合原发消化道恶性肿瘤诊断的患者，不限制年龄及性别；（3）干预措施：干预组使用复方斑蝥胶囊联合化疗治疗，对照组仅使用相应的化疗治疗，两组其余治疗均一致；（4）结局指标：KPS评分、不良反应、免疫功能、临床总有效率。

1.3 排除标准 （1）非RCT文献；（2）非临床研究的文献（基础研究、系统评价、综述、病例报告等）；（3）消化道以外的恶性肿瘤或消化道转移瘤；（4）对照组接受了中药治疗或干预组接受了复方斑蝥胶囊以外的其他中药干预的文献；（5）化疗方案不明确或西医治疗涉及放疗或其他非化疗治疗；（6）数据不完整、数据统计或分析存在明显错误，结局指标不符的文献；（7）重复纳入的文献。

1.4 纳入文献的质量评价 通过RevMan软件的Cochrane偏倚风险评估工具从6个方面对纳入文献进行偏倚风险评估：（1）研究所采用随机序列所产生的方法；（2）分配隐藏；（3）实施偏倚（对研究者和参与者进行施盲）；（4）测量偏倚（评估研究结局所采用盲法）；（5）随访偏倚（结果数据的完整性）；（6）报告偏倚。每一方面的评估结果均采用“是”（Y）、“否”（N）或“不清楚”（U）进行标注。如果一项研究中有3个或3个以上的“是”（Y），那么这篇研究就属于高质量研究。如果少于3个“是”（Y），那么就属于低质量研究。结果以图表形式清楚地呈现。

1.5 资料的提取 通过纳入排除标准获取最终的文献后，制作表格预提取2～3篇文献的内容完善表格后再进行数据提取，防止疏漏对后期数据整合分析造成不便。资料提取的内容包括：（1）基本信息（文献标题、第一作者、出版年份、出版国家、出版类型）；（2）纳入文献的合格性（是否为随机对照、参与者是否为诊断明确的患者、干预措施是否符合要求）；（3）研究对象的特征（参与者总人数、干预组及对照组的人数/性别/年龄特征、研究的开展地点、干预组/对照组的治疗措施、随访时间）；（4）方法（随机方案的产生，分配方案的隐藏，是否使用盲法，是否存在结果数据的不完整，是否选择性报告结果，及是否存在其他偏倚）；（5）结果（结局指标、数据类型、亚组、失访数）。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（95%CI）。采用卡方检验判断各研究结果间的异质性（检验水准α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小（当I2则认为研究结果存在显著异质性，需探究其异质性来源）。对无统计学异质性的研究采用固定效应模型合并分析，存在统计学异质性的研究采用随机效应模型合并分析；存在明显临床、方法学异质性的研究采用亚组分析或敏感性分析，若纳入的研究在10个以上时可运用Stata 14.0软件进行Meta回归分析等方法进行处理；若异质性过于明显，无法解决，则只行描述性分析。对研究文献数≥10的结局指标运用Stata软件选用视觉法（漏斗图法）及统计学法（Egger法检验）进行发表偏倚的评估。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究从选取的7个数据库中初步检索到257篇文献，运用EndNote软件去除重复文献99个，根据构建PICOS问题表达式及纳入排除标准，阅读题目、摘要，对剩余的158篇文献进行初步筛选，排除非临床研究40篇，对照组接受了中药干预32篇，西医治疗为放疗等非化疗治疗19篇，非恶性肿瘤1篇，干预措施为其他含斑蝥的中药制剂3篇，回顾性分析4篇。对剩余的59篇文献进行全文阅读进一步筛选，其中有24篇非消化道肿瘤，6篇非随机对照实验，4篇结局指标不符纳入标准，11篇文献发现明显的数据统计错误，最终纳入Meta分析的文献为14篇。见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献基线资料分析 对纳入分析的14篇文献进行基线数据分析（表1），共涉及1 110例患者，其中干预组565例，对照组545例，涉及的肿瘤类型有大肠癌2篇[6-7]，结直肠癌5篇[8-12]，胃癌6篇[13-18]，食管癌1篇[19]。所有文献均为随机对照实验，试验研究均为国内单中心临床试验，研发时间段为2011—2020年。对所纳入文献所提取的结局指标有KPS评分、不良反应、免疫功能、临床总有效率。

表1 纳入文献的基线资料

2.3 纳入文献的偏倚风险评估 对纳入的14篇文献运用Cochrane偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估（图2）。其中6篇文献运用了随机数字表法[6,8,13,15-17]，随机数字的产生均属于低风险；2篇文献按患者就诊先后顺序进行随机分配[9,12]，1篇按住院号进行随机分配[19]，随机数字的产生均属于高风险；其余5篇仅提及随机分组字样，并未说明具体随机方法，偏倚风险不清楚。需要强调的是所有文献均未说明是否分配隐藏，偏倚风险不清楚。所有文献均未提及是否使用盲法。有1篇文献报告出现失访情况[12]，余13篇文献数据与参与人数相同不存在随访偏倚情况。值得注意的是所有文献均不能明确是否存在报告偏倚及其他偏倚来源可能。通过上述情况分析，从Cochrane偏倚风险结果图可明显看出，14篇文献的偏倚风险均较高，文献质量普遍较低。

图2 偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果 有6篇对患者KPS评分进行了研究[6,10,12,14-15,17]，共纳入489例患者，干预组247例，对照组242例。应用Meta分析比较复方斑蝥胶囊联合化疗与单用化疗对患者生活质量的改善情况，以RR值作为合并效应量，由于各研究间统计学异质性小（I2=0%，P=0.72），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示干预组的KPS评分改善情况显著优于对照组，差异有统计学意义（RR=1.30,95%CI=[1.15,1.47], Z=4.24,P＜0.001），见图3。

图3 KPS评分森林图

有11篇评估了不良反应情况[6-8,10-14,16-18]，涉及神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害。由于各文献对不良反应研究细化程度不一，部分文献对胃肠道反应细分为恶心呕吐、腹泻、腹痛、便秘等进行研究；部分文献将骨髓抑制细分为白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等进行研究；部分文献将肝肾功能损害细分为肾功能损害、肝功能损害进行研究。本研究根据所纳入文献的具体情况，仅对涉及文献数量较多的不良反应指标进行合并分析。

本研究对胃肠道反应[8，10，18]（3项研究，283例）、骨髓抑制[8，10，13]（3项研究，316例）、神经毒性[10，12-14，16-17]（6项研究，565例）、肝肾功能损害[6，8，12-14，17-18]（7 项研究，628 例）发生率分别进行Meta分析，以RR值作为合并效应量，由于各研究间同质性好（胃肠道反应I2=18%，P=0.29、骨髓抑制I2=34%，P=0.22、神经毒性I2=0%，P=0.55、肝肾功能损害I2=0%，P=0.65），选择固定效应模型进行合并效应分析。结果显示干预组的胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝肾功能损害发生率均明显低于对照组（胃肠道反 应 RR=0.43，95%CI=[0.27，0.69]，Z=3.51，P=0.0004、 骨髓抑制 RR=0.38，95%CI=[0.17，0.85]，Z=2.35，P=0.02、 神经毒性 RR=0.45，95%CI=[0.28，0.75]，Z=3.11，P=0.002、肝肾功能损害 RR=0.58，95%CI=[0.38，0.89]，Z=2.51，P＜0.01），具体结果见图4。

图4 胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝肾功能损害不良反应森林图

研究还对恶心呕吐[6-7，11-14，16-17]（8项研究，672 例 ）、 腹 泻[6-7，10，12，14，16]（6 项 研 究，514例）、白细胞减少[6-8，13-14，17]（6项研究，543例）、血小板减少[6-8，11-12，16]（6项研究，472例）发生率进行Meta合并分析。以RR值作为合并效应量，由于各研究间异质性小（恶心呕吐 I2=40%，P=0.12、 腹 泻 I2=0%，P=0.60、 白细胞减少I2=0%，P=0.48、血小板减少I2=0%，P=0.77），选择固定效应模型进行合并效应分析，结果显示干预组的恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少发生率均显著低于对照组（恶心呕吐RR=0.67，95%CI=[0.55，0.82]，Z=3.84，P＜ 0.001、腹 泻 RR=0.65，95%CI=[0.45，0.94]，Z=2.32，P=0.02、白细胞减少 RR=0.46，95%CI=[0.34，0.62]，Z=5.05，P＜ 0.00001、 血小板减少 RR=0.48，95%CI=[0.35，0.66]，Z=4.43，P＜ 0.001）， 差异有统计学意义，见图5。

图5 恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少不良反应森林图

有 6 篇将免疫功能作为结局指标[6，8，10，13，15，18]，主 要 以 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM作为免疫功能评估，本研究根据纳入文献的数量及可评估性，仅对CD3+(6项研究，523 例 )[6，8，10，13，15，18]、CD4+(6 项 研 究，523 例 )[6，8，10，13，15，18]及 CD8+（5 项研究，425例 )[6，10，13，15，18]、CD4+/CD8+(6 项 研 究，523例 )[6，8，10，13，15，18]进行 Meta 分析。由于本部分研究中各文献采用了不同的测量方法或单位，且不同研究数据间均数差异性偏大，所以用标准化均数差（SMD）作为合并效应量，由于各研究间统计学异质性大(CD3+:I2=97%，P＜0.001、CD4+:I2=98%，P＜0.001、 CD8+:I2=95%，P＜0.001、 CD4+/CD8+:I2=97%，P＜0.001)，选择随机效应模型进行合并分析。结果显示干预组治疗前后的免疫功能改变与对照组差异无统计学意义（CD3+:SMD=0.7，95%CI=[-0.52，1.92]，Z=1.12，P=0.26、CD4+: SMD=-0.15，95%CI=[-1.76，1.46]，Z=0.18，P=0.85、CD8+:SMD=-0.60，95%CI=[-1.49，0.29]，Z=1.33，P=0.18、CD4+/CD8+:SMD=0.96，95%CI=[-0.15，2.06]，Z=1.70，P=0.09），见图 6。各研究间异质性过于明显，对单个文献逐一进行敏感性分析，结果提示异质性仍然很高，说明异质性并非来源于某个文献，故无法通过排除个别文献降低异质性，且纳入的研究数量＜10篇，不能做Meta回归分析探究异质性来源，仅进行定性描述，根据对比所纳入文献的的临床学、方法学特点以及参与研究者的讨论，考虑异质性可能与肿瘤类型、化疗方案、年龄等因素的不一致有关。

图6 免疫指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+森林图

有10篇报道了临床总有效率[7-9，11-16，19]，共纳入805例患者，干预组401例，对照组404例。应用Meta分析比较复方斑蝥胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤的临床总有效率（CR+PR），以RR值作为合并效应量，由于各研究间统计学异质性小（I2=0%，P=0.51），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示干预组的疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（RR=1.61，95%CI=[1.37，1.89]，Z=5.82，P＜0.001），见图7。

图7 临床总有效率森林图

2.5 发表偏倚检测 对≥10篇文献的结局指标(临床总有效率10篇)，使用Stata软件的漏斗图及Egger检验进行发表偏倚的定性和定量检测。漏斗图定性分析结果显示：研究所代表圆圈分布不均匀、不对称，个别落在漏斗图外，提示可能存在发表偏倚；运用Egger检验进一步定量分析，由于RR值属于偏态分布，将RR值取对数进行正态分布转换后进行Egger检验，结果显示临床总有效率（t=1.96，P=0.086）存在发表偏倚。偏倚分析结果，以客观性定量分析的Egger检验结果为准，见图8。

图8 发表偏倚

3 讨论

中医认为“虚、毒、痰、瘀”是癌症主要的病因病机[20]，其多由于正气内虚，感受邪毒，饮食起居失节，情志拂郁，宿有旧疾等，营卫凝涩，脏腑功能失调，产生痰、瘀、热毒等系列病理变化，然后随其气所阻塞之处，血为瘀积，日久积渐而成的一类恶性疾病。总属本虚标实之证，因虚致实，虚实相兼，整体虚与局部实互见，岩病到达晚期干血内结，牢不可拔，新血不生，气血不得周灌，则出现气血阴阳俱损的虚劳病症。复方斑蝥胶囊是以斑蝥、刺五加、莪术、熊胆粉、人参、三棱、山茱萸、甘草、黄芪、半枝莲、女贞子遣方组成的中药复方，方中斑蝥、莪术、三棱活血化瘀，消积以去其干血；人参、黄芪、刺五加、山茱萸、女贞子健脾补肾；半枝莲、熊胆粉清热解毒化瘀，甘草益气和中，诸药相和，消中有补，寓补于消，扶正以固其本，清热化瘀、健脾化痰以治其标，使破血不伤正，瘀去而新生。现代药理研究表明：斑蝥素选择性地抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)，可以抑制多种致癌激酶(ERK、PKC和NF-κB)[21-22]。体外研究表明斑蝥素能抑制多种癌细胞的存活和转移[23-26]。人参皂苷[27-28]、黄芪多糖[29]能调节人体免疫功能，增强抗病能力，黄芪多糖还通过调节炎症级联反应，改善恶病质患者症状[30]。半枝莲能抑制肿瘤细胞的增殖和转移，促进肿瘤细胞凋亡[31]。三棱、莪术可通过改善炎症微环境、抗血管生成等方式，作用于肿瘤微环境以抑制肿瘤进展[32]。

本研究对纳入的14篇文献进行了敏感性分析验证结果的稳定性，结果显示在各个结局指标中，同质性好的指标（临床总有效率、KPS评分、不良反应发生率），Meta分析结果受单个文献的影响很小，结果稳定性高；而免疫功能的各项指标异质性明显，Meta分析结果受单个文献影响相对较大，但结果性质未发生改变，统计学差异未发生转变。由于所纳入的研究数量过少（＜10篇），不能做Meta回归分析探究异质性来源，未来尚需增加更多高质量临床文献，才能得到可信的临床依据。

综上所述，现有证据表明，复方斑蝥胶囊联合化疗治疗消化道恶性肿瘤，在改善患者生活质量方面较单纯化疗治疗具有优势，且对化疗具有协同增效作用。但由于受纳入研究的质量和数量的限制，以上结论尚待增加更多高质量研究予以验证。