儿童急性白血病合并铜绿假单胞菌血流感染的临床特征

李宁，刘炜

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院 血液肿瘤科，河南 郑州 450018)

急性白血病(acute leukemia，AL)患者黏膜屏障被破坏，化疗后骨髓抑制导致继发性免疫缺陷，致使机体其他部位的细菌极易透过黏膜屏障进入血液而发生血流感染。血流感染是癌症患者化疗过程中的严重并发症，是导致死亡的危险因素之一[1]。有研究显示，儿童AL患者在严重粒细胞缺乏时，血流感染的病原菌以革兰阴性菌为主，其中铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)感染有增加的趋势[2]，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。PA血流感染进展快，病死率高[3]。目前针对儿童AL合并PA血流感染临床特点的报道不多。本研究通过总结儿童AL合并PA血流感染的临床特征、病情转归及细菌药敏情况，旨在为临床早期识别PA血流感染并合理选择抗生素提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2017年7月至2019年12月郑州儿童医院收治的108例AL合并血流感染患儿。在108例患儿中，革兰阳性菌感染64例(59.3%)、革兰阴性菌感染41例(37.9%)、真菌感染3例(2.8%)，其中PA感染10例(9.3%)。纳入标准：符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)》[4]中有关AL的诊断标准。血培养阳性定义为至少1个血培养瓶中培养出PA。对所有怀疑血流感染的患儿在抽取血培养后，均立即给予经验性抗感染治疗。

1.2 研究方法回顾性分析研究对象的一般临床资料及实验室检查，包括性别、年龄、原发病、合并症、是否经外周静脉穿刺中心静脉置管(peripherally inserted central catheter，PICC)、化疗阶段、应用糖皮质激素、抗生素暴露史、住院时间、中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)、血培养结果及药敏试验结果、经验性治疗方案。自血培养阳性后开始随访30 d，记录患儿的生存情况。抗生素暴露指抽取阳性血培养前30 d内至少使用过1种抗生素且用药时长超过24 h。合适的经验性抗菌治疗指抽取阳性血培养后24 h内经静脉至少使用1种抗生素，且体外药敏试验结果显示为敏感，否则视为不合适的经验性抗菌治疗。停用抗生素的标准为体温降至正常后1周且ANC≥0.5×109L-1。中性粒细胞缺乏指患者外周血ANC<0.5×109L-1或预计48 h后ANC<0.5×109L-1。发热为口腔温度单次测定≥38.3 ℃(腋温≥38.0 ℃)，或≥38.0 ℃(腋温≥37.7 ℃)持续1 h[5]。血培养转阴指在体温正常2 d后复查血培养，连续2次(非同一天)血培养均阴性视为转阴。

1.3 细菌鉴定及药物敏感试验分别采用BACTEC FX25全自动血培养仪和Phoenix-TM-100全自动细菌鉴定及药敏系统进行细菌培养及鉴定，并联合纸片扩散法对所培养菌株进行药敏试验。严格按照第4版《全国临床检验操作规程》及仪器说明书操作。按照2018年CLSI推荐的药敏试验方法及折点标准进行药敏试验，判读药敏结果[6]。质控菌株为PA(ATCC 27853)，购自国家卫生健康委员会临床检验中心。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件处理数据。计数资料以频数和率(%)表示。

2 结果

2.1 一般资料和临床表现10例患儿包括女9例，男1例，年龄2～14岁，中位年龄8.5岁，急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)9例，急性混合细胞白血病1例。9例患儿发病时接受含有糖皮质激素的强化疗方案治疗，包括泼尼松(60 mg·m-2·d-1)和地塞米松(6 mg·m-2·d-1和20 mg·m-2·d-1)，糖皮质激素使用时间为5～23 d(中位时间为15 d)，住院时间为12～26 d(中位时间为17 d)。治疗期间均发生粒细胞缺乏，有6例患儿ANC<0.1×109L-1，发病前粒细胞缺乏时间为2～12 d(中位时间为4 d)。10例患儿均以发热为首发表现，表现为中高热，体温38.5～39.0 ℃，其中9例有可识别的临床感染灶，主要为口腔及肺部。肺炎患儿影像学表现主要为斑片影、结节影，1例伴胸腔积液。2例发生脓毒症休克，表现为低血压、低氧血症、意识障碍、急性少尿，均合并低蛋白血症。仅1例患儿在感染前有碳青霉烯类抗生素暴露史。

2.2 药敏结果所分离菌株中9例为多重耐药菌株，其中2例为碳青霉烯类耐药菌株。所有菌株对美罗培南、亚胺培南、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、多黏菌素B的敏感率分别为100.0%、90.0%、100.0%、100.0%、100.0%，对头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮舒巴坦的敏感率分别为100.0%、14.3%、80.0%，对左氧氟沙星、环丙沙星的敏感率分别为70.0%、90.0%。仅对3例菌株检测替加环素敏感性，耐药率为100.0%。见表1。

表1 10例AL并PA血流感染儿童的药敏试验结果

2.3 治疗和转归在怀疑患儿被血流感染后，抽取血培养，并立即给予经验性抗菌药物治疗。结合经验给予8例患儿碳青霉烯类药物，即美罗培南20 mg·kg-1，每8 h静脉滴注1次，或亚胺培南15 mg·kg-1，每6 h静脉滴注1次。结合经验给予2例患儿β内酰胺酶抑制剂，即头孢哌酮舒巴坦(2∶1)80 mg·kg-1，每8 h静脉滴注1次。在接受β内酰胺酶抑制剂治疗的2例患儿中，1例因用药12 h发生脓毒症休克调整为亚胺培南，1例因经验用药3 d发热未控制调整为亚胺培南联合左氧氟沙星治疗。1例患儿在发生血流感染24 h内合并脓毒症休克，抢救失败后死亡；9例患儿经有效治疗后体温恢复正常，用时1～11 d(中位时间为1 d)，血培养转阴时间为5～25 d(中位时间为8 d)。抗生素总疗程1～28 d(中位时间为14 d)。

3 讨论

PA是血液病合并血流感染患者常见的革兰阴性菌之一，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。既往研究结果显示，PA血培养阳性检出率为7.8%～12.0%[2,7-9]，在本研究中PA检出率为9.3%。

恶性血液病患儿使用糖皮质激素或化疗后粒细胞缺乏更容易引发PA血流感染[10]。在本研究中，有9例患儿发病前3周内接受过糖皮质激素治疗。Widmer等[11]研究发现肿瘤患者粒细胞缺乏第1周血流感染的发生率最高，且粒细胞缺乏持续时间长短与血流感染的病原菌分布有一定关系。本研究中PA血流感染前中位粒细胞缺乏时间为4 d，提示PA血流感染更易发生在粒细胞缺乏早期。PA血流感染患儿发病前中位住院时间为17 d，提示住院时间超过2周可能会增加PA血流感染的发生风险。

PA为一种机会致病菌，了解PA感染时患儿临床表现的特异性更有助于及早识别和诊断此类疾病。PA血流感染的主要途径为呼吸道和皮肤黏膜。在粒细胞减少患儿中，发生呼吸道感染和皮肤黏膜感染的分别占30.0%、20.0%[12]。本研究发现有2例患儿在抽取阳性血培养后24 h内发生脓毒症休克，其中1例死亡，与Garcia-vidal等[7]研究结果一致。休克是导致死亡的危险因素。发生休克的患儿血清白蛋白水平均明显降低。低蛋白血症不仅会引起血浆胶体渗透压降低，导致有效血容量不足，还会降低抗生素的有效血药浓度，从而影响抗菌效果。既往研究显示，白蛋白<35 g·L-1是血液病患者血流感染死亡的独立危险因素[13-14]。

PA血流感染患儿病情进展快，及时有效的抗菌治疗能更好地改善预后。碳青霉烯类抗生素往往是粒细胞缺乏伴发热患者的首选药物，但随着耐药问题的出现，本研究中已出现碳青霉烯类耐药菌株，这可能与反复使用碳青霉烯类药物有关[15]。谨慎使用碳青霉烯类抗生素对减少耐药的发生非常重要。目前尚未发现抗PA的新药，需重视对其他治疗方案的探索。从本研究药敏数据来看，PA对喹诺酮类药物的敏感率在70.0%以上，但喹诺酮类药物对儿童骨骼的不良影响导致其使用受到限制。在体外试验中，多黏菌素B对多重耐药PA以及碳青霉烯类耐药菌株仍保持较高的敏感性。采用多黏菌素B单药治疗PA血流感染患者的住院病死率明显高于其他β内酰胺类抗生素[16]。但多黏菌素B联合β内酰胺类或碳青霉烯类抗生素在治疗多重耐药PA甚至碳青霉烯类耐药菌株方面仍显示出一定优势[17]。采用氨基糖苷类单药治疗革兰阴性菌感染的效果欠佳，但与β内酰胺类药物联合后扩大对多重耐药菌株的抗生素覆盖范围，可在治疗早期使用，以提高治疗效果[18]。

ALL患儿出现PA血流感染后的病死率较高，需要及早预防和干预各种影响因素，合理选用抗生素，以减少不良事件及提高患儿的生存质量。