眼部乳头状瘤的诊疗及预后现状

蹇 欢，何为民

0引言

乳头状瘤作为人体常见的良性肿瘤之一，多表现为外生型菜花样外观，可以发生在全身多处部位，常见于生殖器、尿道等处，与性行为等导致的低危型人乳头瘤病毒(HPV)感染(以6、11型为主)关系密切；而在眼部发病者多见于结膜组织、眼睑皮肤等处，偶发于眼眶，眼部病变与HPV的关系有待进一步研究。眼部鳞状细胞乳头状瘤可见于各个年龄段，以20～40岁的中青年男性居多，单发为主。目前乳头状瘤病变极少恶化，部分可表现为自发消退，但复发率较高[1-2]，根据文献不完全统计复发率约为3%～22%。探索其病因、复发的原因和如何减少复发率成为了临床目前最关注的问题。

1流行病学及危险因素

1.1流行病学眼部乳头状瘤为眼部常见的良性肿瘤之一，可发生于各年龄段，最常见于20～40岁人群，以男性为主，从危险因素推测可能与该年龄段处于HPV感染活跃期，且男性劳作暴露于紫外线下的时间更久有关。而位于眼眶的乳头状瘤发病人群年龄偏大，多在49～72岁左右，研究认为发生于该处的病变往往由泪道系统的病变转移造成[3-4]。

1.2危险因素目前眼部乳头状瘤病因尚不明确，但是许多研究表明6、11型HPV与该病关系密切[5-8]，也有少部分患者存在高风险HPV(16、18型)以及其他亚型感染[9]。眼部乳头状瘤按照是否感染HPV可分为传染性和非传染性两类，传染性病变多见于小儿和性活跃的青年，多为双眼发病，而非传染性病变则多见于老年人[3]。HPV在外生型病变阳性率更高，推测与其上皮角化程度更高，易发生HPV复制这一病理特点有关[10]。此外，有研究在正常的结膜组织中也发现了HPV[11]，表明并非所有感染了HPV的人都会发生乳头状瘤，存在其他影响疾病发生的因素。

紫外线照射是近年备受关注的另一可疑病因[5，12]，推测与病变多位于球结膜、角巩膜缘、泪阜、眼睑皮肤等最常暴露的部位有关。Asadi-Amoli等[13]发现每年大于180d的日照与结膜的癌症或癌前病变关系密切，提示紫外线会影响结膜鳞状细胞病变。此外，化学物品接触史、眼损伤史、维生素A缺乏、免疫缺陷和破坏、吸烟等因素也与本病有一定关联[5，12]。Manzouri等[14]研究发现患者在使用环孢霉素软膏治疗异位性角膜结膜炎后结膜发生乳头状瘤病变，猜测与眼局部的T细胞免疫改变有关，提示局部免疫改变可能为病因之一。目前对于眼眶部位的乳头状瘤来源说法较多的是多由泪囊的内翻性病变侵袭扩散而来，往往具有高度恶变倾向[3-4]。

2临床表现

乳头状瘤在结膜处多为单发，而在眼睑皮肤处常为多发[3]。病变最常位于球结膜、睑结膜、泪阜、角巩膜缘、内眦、睑缘及眼睑皮肤，偶见于角膜、眼眶、泪小管等部位[1，3，15-16]。多数病变生长较为缓慢，活动性较好，可分为外生型(进一步分为有蒂型和无蒂型)和内生型，其中外生型病变最为常见，有蒂型病变多见于青年患者，呈肉红色菜花样外观，质脆触之易出血；无蒂型多见于老年患者，呈海绵状匍匐蔓状生长，有时表面白色角化，早期多围绕角膜缘，随后逐渐向角膜和结膜双向生长，晚期可能癌变[7，16-17]。眼睑皮肤的病变往往表现为有蒂型，呈肤色，表面可见角化和白痂[3]。内生型乳头状瘤较罕见，由褶皱组成并向基质内侵，可表现为色素沉着，易误诊为色素痣及恶性黑色素瘤[10，18]。此外，Reena等[19]曾报道过1例外观酷似恶性肿瘤的罕见乳头状瘤，表面粗糙伴有溃疡、质地坚硬、色素沉着伴角化过度，最终病理示乳头状瘤。

3病理特征及HPV检测

乳头状瘤的主要病理表现为分叶状，表面覆盖有鳞状上皮细胞，中央为纤维血管组织，有较多的杯状细胞，其中位于结膜的病变以增生柱状上皮为主，位于角膜缘的乳头状瘤以复层鳞状上皮为主，伴不同程度角化[9]。本病总体恶性程度不高[20-21]，但是发生于老年人的病变、无蒂型以及内翻性肿瘤的恶变几率稍高[3，16]。

除形态学检查以外，也应当对病变组织进行HPV检测。可以采用免疫组化、原位杂交以及PCR检测法、酶切信号放大技术、RNA检测、HPV致癌蛋白检测(E6、E7抗体检测)、细胞形态学(凹空细胞)等检测手段，近年来临床上应用广泛的方法为免疫组化、原位杂交技术及PCR检测法[22]。明确病灶是否存在HPV感染并确定其亚型对于疾病的治疗以及预后判断十分重要。研究发现，HPV可能会影响乳头状瘤的生长特点，HPV阳性病变主要位于角巩膜缘以外的部位，由杯状细胞和基底细胞样细胞组成，几乎无弹性组织，而阴性病变则表现相反；多发性乳头状瘤被认为与HPV的多部位感染模式有关；结膜处病变多见于中、下部，可能与HPV对结膜的中、下部亲和力较高、泪水冲刷以及揉擦眼睛等因素有关[2]。

4诊断

乳头状瘤较小时患者一般无不适主诉，若长在穹窿结膜、泪小管、眼眶等隐蔽部位易造成病情延误[12，16]，若病变体积较大，部分患者会有异物感、血性泪液、畏光等主诉，位于眼睑的病变易造成眼睑外翻、闭合不全导致暴露性角膜病变等并发症[23-24]。

辅助检查宜选择无创操作，因为活检可能会引起病毒的传播[23]，除了在裂隙灯下直接观察病灶外，还可以选用前节高分辨率光学相干断层扫描(HR-OCT)、超声生物显微镜(UBM)、活体共焦显微镜(IVCM)、印迹细胞学等检查辅助诊断[25]。HR-OCT与组织病理学有很好的相关性，但缺点是无法鉴别细胞的异型性，在诊断较大的病变时，高反射的上皮可能会产生阴影从而使分界面变得模糊，遇到色素沉着较多的内生型乳头状瘤会阻碍光线进入深层组织从而难以确定病变的后界，此外穹窿和泪阜的病变在HR-OCT上很难成像[26-27]。印迹细胞学检查可以减轻患者的不适感，并且能检测病变的细胞，但是只能检测病变部位的表面细胞，无法代表整个标本的组织学特性[28]。眼部CT对于发现以及明确眼眶病灶范围具有很大临床意义，便于手术方案制定以及完整切除病灶，有时可以发现眼眶内的病变对于周围骨质的侵犯[4]。由于术前不宜活检，故在诊断时应当仔细与鳞状细胞癌、内翻性毛囊角化病、翼状胬肉、结膜淋巴瘤、血管瘤、结膜尖锐湿疣等常见眼部肿物鉴别[1，17，20，24]。

5治疗

眼部乳头状瘤的治疗目前多以手术切除为主，此外加以冷冻及药物等辅助治疗。

5.1手术切除手术切除时应采取非接触切除技术，避免穿破病变组织以减少病毒传播的几率[29]，并且单纯手术切除也可能会引起病毒扩散以及刺激肿瘤生长，故切除后可以使用局部冷冻(包括改良的双冷冻融解技术)或烧灼等方法破坏周边残余肿瘤细胞以减少术后复发几率[7]。创面较大者可采用羊膜移植进行处理，羊膜含生长因子，具有减少瘢痕增生、促进伤口愈合、减轻炎症和血管化反应等作用[29-30]，可减少患者复发的几率[31]。术后仅有轻微且短暂不适感[30]。此外，对于乳头状瘤恶变者需要考虑眼球摘除术，累及眼眶的恶性病变者需要进行眼眶内容物剜除术并根据恶变及扩散程度辅以术后放化疗。手术切除具有一定风险，如漏切病变组织[23]，术后瘢痕牵拉以及角膜缘处较大的切口可能会导致角膜缘干细胞减少等[7]，尤其对于眼睑皮肤及睑缘的病变切除时应注意外观以及对眼睑功能的影响[32]。

5.2辅助治疗辅助疗法可以弥补手术治疗中可能存在的切除不完全以及复发等缺陷，常见的辅助治疗药物有丝裂霉素(MMC)、干扰素α-2b(IFN α-2b)、聚乙二醇干扰素α-2b(PegIFN α-2b)、抗血管内皮生长因子、5-氟尿嘧啶(5-FU)、西咪替丁、二硝基氯苯(DNCB)等[7，29，33-36]。不同个体对药物治疗的疗效可能存在差异，笔者查阅的3篇个案报告中[37-39]，提到患者使用干扰素(IFN)疗效不理想后转用MMC或其他治疗方式获得了更好的疗效，但Lee等[34]提出IFN起效时间较长，分析可能与上述现象有关。除药物治疗外的其他辅助治疗措施如术中冷冻技术、模式激光扫描光凝、光动力疗法、CO2激光治疗等可以减少患者术后对药物的依赖，对于较小的病变也可以考虑直接使用激光治疗(具有损伤小、无瘢痕、迅速杀灭病毒等优点)，但是其治疗效果仍待进一步考量[3，7，21，35]。

表1 本文所参考系统回顾性研究的相关内容

此外，药物的副作用以及患者依从性仍需关注。研究表明，上述药物可能的副作用包括局灶性基质融解、角结膜炎、角膜瘢痕形成、血管翳、过敏、泪小点狭窄、角膜缘干细胞缺乏、葡萄膜炎、胃肠穿孔、动脉血栓栓塞等[34，40-42]，但症状往往较为短暂、轻微且发生率不高。

6预后及复发

6.1预后情况眼部乳头状瘤部分可以自发消退，极少恶化，但复发却并不少见[1-2]，尤其见于儿童、青少年患者[21]以及眼眶病变[3]。多数患者复发后经过积极治疗可再次去除病变，但是也不乏个别患者复发后进一步转变为恶性病变。Huang等[33]发现1例患者在多部位复发后发展为非角化性癌，提示应当对复发患者予以重视，关注其病理检查结果并及时采取干预措施。

6.2影响复发的因素关于影响患者复发的因素有多种推论：(1)单纯手术切除：Huang等[33]研究中将患者按照复发情况进行分组，发现仅行手术切除者复发率明显高于加用辅助治疗措施的患者(P=0.039)，提示单一的手术治疗可能会增加复发几率；(2)侵犯角膜的乳头状瘤：Huang等[33]研究中同样发现当乳头状瘤侵犯至角膜时，其复发率的增加有统计学意义(P=0.043)，笔者猜测可能与蔓延至角巩膜缘处的病变活动性不佳，深部黏连紧密，而可能导致切除不完整有关；(3)上皮异型性及ki67和p53的表达：Yazu等[31]研究认为肿瘤细胞的异型性程度以及ki67和p53基因的表达可能会增加结膜乳头状瘤复发的可能，但是缺乏统计学分析的支持，该结论仍需要更大样本的研究来证实；(4)手术时未完整切除病灶[17]：手术时若无法完整切除病灶往往会导致疾病的复发，尽管术前准备充分，由于部分病变边界不清、术中出血等导致难以判断边界以及病变扩散等原因则令医师在术中难以完整切除，从而导致病灶残留；(5)羊膜可能会减少复发率：羊膜具有减少瘢痕增生、促进伤口愈合、减轻炎症和血管化反应等作用[29-30]，可能会减少患者复发的几率[31]。此外，关于HPV与疾病复发的关系研究不多，Yazu等[31]研究发现病变复发与HPV16、18似乎无明显联系，分析原因可能与未检测其他亚型HPV以及并非所有乳头状瘤均由HPV引起等因素有关，认为仍需要更加全面的研究来探究其关系。

6.3复发控制措施在上述复发因素中可控性最高的为治疗方式，研究表明在有些情况下辅助治疗可以减少病情复发的几率，Lee等[34]发现患者经过3次单纯手术切除均复发，第4次接受了手术联合贝伐单抗治疗后，随访37mo未见复发。Yuen等[5]观察患者经历了数次切除、烧灼、冷冻治疗后病情反复，在末次治疗中添加了MMC治疗后未见复发，说明必要时使用辅助治疗可以应对部分复发病情，建议医师应当结合患者的实际情况(如细胞异型性、是否侵及角膜等)评估是否加用药物等辅助治疗。对于确诊复发的患者应仔细判断其复发的原因，并且采取相应的措施，使用合理的辅助治疗，对于某些治疗不敏感的患者应当及时更换其他药物以尽快控制疾病发展，避免其在多次复发后转为恶性。不过加用辅助治疗方式仅仅是控制疾病复发的一个方面，临床上不乏有仅行单纯手术切除后就不再复发的患者[18]，手术加药物辅助治疗后仍复发3次的患者[14]。

内生型乳头状瘤的恶变危险性更高(有学者认为这与泪道系统或副鼻窦内发生的内生型乳头状瘤的高复发和恶变率有关)，如由泪道系统侵犯至眼眶的乳头状瘤恶性几率较高[3]，故在诊断和治疗上应当更加严格谨慎[6，10]；但是也有学者提出发生于结膜处的内生型乳头状瘤通常是良性的，其恶变转化率约为5%～15%[43-44]。笔者建议对于内生型病变在尽可能完整地切除肿瘤的基础上，应当加用一定的辅助治疗措施，同时密切关注患者的病理检查结果并密切随访，以防止可能的复发以及恶变。

7小结

鳞状细胞乳头状瘤作为眼部常见的良性肿瘤之一，复发率较高(表1)，如何减少疾病复发率始终是临床关注的重点。目前治疗方式均以手术切除为主，部分患者加用辅助治疗，研究表明对二次及多次复发的患者使用手术加辅助治疗的方案多数可取得较好疗效，建议眼科医师在手术过程中应尽量完整切除病变组织，并且采用冷冻、术后药物使用等方式以减少复发，对于具有异型性高、累及角膜等可疑复发因素者更应当注意治疗措施的选用，术后患者应定期随访。此外，对于内生型乳头状瘤尤其是发生于泪囊和眼眶的此类恶变几率较高的病变还应当注意临床表现及病理结果，做到早期干预。从可疑致病因素方面考虑，预防HPV感染、减少眼部紫外线暴露时间对于降低眼部乳头状瘤的发生风险有一定帮助。期待今后有更多的大样本研究揭示眼部乳头状瘤的确切病因和复发的影响因素，明确减少疾病复发的措施。