保持警惕，遏制结核， 关注这种伴随人类至今的“杀手”

车翀

专家介绍

叶 慧  四川大学华西医院感染性疾病中心副主任医师、医学博士、医疗组长。中国药理学会临床药理专业委员会委员、四川省医学会结核病分会委员。从事感染性疾病（包括细菌感染性疾病、肺外结核、病毒性肝炎、艾滋病等）的诊治十余年，拥有丰富的临床经验。主要研究方向为细菌的致病及耐药机制、肺外结核的精准诊断及精准治疗。

门诊时间：周一下午

人类是幸运而又可悲的。幸运的人类拥有地球上唯一的高级智能，正是如此，人类可以意识到生命的渺小，即使发明高精尖的机械、分子架构极为巧妙的化学药品，我们也从未真正战胜体积仅有人类数亿、数十亿分之一的细菌。

人类并不是大自然的主宰，也从来都不是这片土地上最早的生灵。数十亿年前的原始海洋中，多细胞生物在艰难生存进化时，细菌的祖先已然诞生。5亿年前的寒武纪，怪诞虫、奇虾、高足杯虫这些奇异的生物是海洋中的主角，细菌在残酷地竞争、繁衍;当恐龙这些冷血、温血生物遍布白垩纪的大地，我们的祖先早期哺乳动物只能和啮齿类争夺有限的生存空间时，海量品种的细菌已经可以感染无数的物种。而随着古猿在非洲第一次从树上来到地面，用最粗浅的工具去杂碎干果壳，文明之火燃起了，但仍然烧不掉细菌造成的疾病与死亡。当智人迁徙到世界各地，成为人属下的唯一现存物种，带至世界各地的不仅仅有同化、杀戮，还有这群历史可能远比人类悠久，甚至在20多亿年前的生命诞生早期已经形成一类小生命──细菌。

古老的人类传染病多种多样，结核病即使不是最古老的人类传染病，那也是最古老的之一。有针对化石样本、人类基因相关的分子遗传学研究论文推测，结核菌的祖先在300万年前的东非可能就具备了感染人类祖先的能力，这一时期所有人类的先祖南方古猿正在向早期猿人过渡。针对美洲原住民的人类学、考古学、基因学研究发现，美洲印第安人从未缺少过结核病，这些结核病来源于远古人类走出非洲、穿越冰封的白令海峡的“死亡迁徙”，而殖民者在1492年登陆美洲并不是结核菌首次踏足亚美利加，只是其后传播的欧洲型结核杆菌对印第安人造成了恐怖的杀伤。

目前最早的人类感染结核的直接考古证据来自德国的古人类化石和古埃及木乃伊，分别推测是距今7000多年和4400多年。对结核病最早的文字记载见于伟大的传统中医现存最早的典籍──《黄帝内经》中，其中“五虚五劳”的描述符合肺结核患病的明显特征。同样的症状在东汉张仲景的《金匮要略》和华佗的《中藏经》中也有记载。随后，西方现代医学之父、古希腊的希波克拉底，也为肺结核起了个名字叫“phthisis”，一直广泛使用到19世纪。英语中更经常使用的是俗名“consumption”，直译是“消耗”，是对结核病的慢性消耗过程导致患者消瘦、虚弱形象的贴切描述，跟中文的“痨病”同样传神。人类很早就认识到了这种“虚弱性”背后有着可怕的传播能力，华佗《中藏经》中之《传尸论》提出“痨病”传染之说。1834年，一位德国医生Johann Lukas Sch?nlein 首先将各器官的这类病变统称为“tuberculosis”，也就是“结核”。

瘟疫很大程度上影响了人类的历史，结核病也不例外。著名的音乐诗人肖邦饱受结核的折磨，最后演奏的时刻咯血染红了琴键，最后饱含遗憾地留下“请把我的心脏带回祖国”的遗言，年仅39岁。奥匈帝国著名作家卡夫卡文风忧郁而荒诞，由于肺结核的恶化，世人失去了读到他未完的三部长篇小说的机会，这是无数人永远的遗憾。英国著名诗人济慈，1820年第一次咯血，前往温暖的罗马疗养也未能挽回病情，文学的生命终结于1821年。而举世闻名的茜茜公主，也因为严重的肺病（一种进展非常快的肺结核）而不得不离开她的孩子和心爱的弗朗茨陛下，离开古板而压抑的哈布斯堡皇室宫廷，饱受疾病折磨的数次前往科孚岛、马德拉等地疗养。在抗生素时代到来前，对肺结核的治疗中相对科学也是最有效的方法是去温暖湿润、空气清新的疗养院住着。卧床休息加良好的营养支持，这样就能使大约一半的患者自愈，但他們大多数仍会面临结核病复发的威胁。

找到病原体，疾病不是凭空出现的

可能会传染、无法治愈、虚弱性的症状，是很长一段时间内医学家们对于结核病仅有的认识。对结核病有传染性的猜测持续了近千年，但也有许多医生从家庭成员中丛集发生的特征认为结核有遗传倾向。直到19世纪中期，德国医生Klencke（于1842年）和法国医生Villemin（于1865年）分别用取自结核病人的坏死组织成功对兔子实施了感染，人们才确认肺结核真的是一种传染病。

感谢路易斯·巴斯德（巴氏消毒法的发明者），他的实验让人们知道疾病和微生物并不是自发性地“从空气中自行生成”，科学家也判断一定有一种肉眼不可见的微生物造成了结核病的传播。回顾人类文明史中与结核病斗争的几千年，真正的转折点在对结核病病原体的鉴定，也就是结核分枝菌的发现。在走过用草根、树皮、虫子制药以及国王的触摸等诡异弯路之后，人类对结核病的防控终于走上了理性之路，不必再在黑暗中摸索。

这其中，一位名叫罗伯特·科赫的德国医生发挥了重要作用。对实验器材、细菌培养液在使用前实施高温、高压灭菌，然后将生物样本涂抹在载玻片上，染色后压上盖玻片，然后放在显微镜下观察的细菌染色鉴定技术在今天已经司空见惯，但在19世纪科赫医生刚刚提出时引起了剧烈的轰动，人类就此获得了一种有效的细菌观测鉴定手段并沿用至今，这些不可或缺的基础技术奠定了现代微生物学大厦的基石。

科赫利用这些自己一手建立的创新技术，首先发现了导致炭疽病的炭疽杆菌，并在1881年8月伦敦召开的第七届国际医学大会上介绍了他先进的细菌学新技术，使同行们，甚至冤家对头巴斯德都大为赞叹。作为当时首屈一指的灾难性疾病，肺结核的病因学几乎立刻就引起了其他医生对科赫的关注，尝试将新技术作为找到肺结核病因的途径。

技術的革新有时可以直接带来突破性的进展，肺结核病原体上的迷雾在科赫的新技术面前只坚持了不到8个月。1882年3月24日晚上，科赫在柏林生理学会的一场学术会议上正式宣布了他的发现：他用切片/涂片后染色的方法，从被人工感染的实验动物的结核组织里观察到了细菌，还详细地介绍了为结核分枝杆菌染色的方法。1882年5月，几位富有创造力的医生将科赫的检测技术改进，完善为时至今日仍在无数医院中使用的结核分枝杆菌“抗酸染色”技术。太古以来，从未被世人瞧见过的“杀人凶手”竟在极短的时间之内被放在数百位与会专家的面前供人传阅，检测的方法也在极短的时间内由初创到成熟并沿用至今，这是人类历史上又一件闻所未闻、不可思议的事，但在满是科学大发现的年代中却不是那么让人称奇。

1905年的诺贝尔奖众望所归地颁给了科赫医生，以奖励他揭示了结核分枝杆菌面目的创举。而在90年后的1995年，世界卫生组织将科赫医生首次汇报结核分枝杆菌的3月24日定为了“世界防治结核病日”。

结核杆菌从不休息，也不搞歧视

从数百万年前到今天，尽管随着不断的进化、变异，结核分枝杆菌的致死性已经有所下降，可以“更好地”与人类共存，但是其对人类造成的威胁从未消弭。

结核分枝杆菌与人类的斗争从未停歇，宛如不知疲倦的恶魔，它从不休息，也不搞歧视，对于落后与发达的人群“一视同仁”，在非洲、东南亚的乡村持续肆虐，也不放过伦敦、巴黎这样的世界性都市。28年前的1993年，人类第一次将GPS导航运用于民航飞机，奋进号航天飞机的宇航员修复了“哈勃”望远镜，可以探测140亿光年外的世界，但同样是这年，世卫组织迫于全球严峻的结核病流行情况，宣布进入全球结核病紧急状态，号召全球紧急动员，加强结核病控制工作。1995年，全世界有300万人死于此病，是该病死亡人数最多的一年，大大超过了肺结核流行的1900年，同年，WHO将每年的3月24日定为世界防治结核病日。

根据世界卫生组织的报告，2019年共有140万人死于结核病（其中包括20.8万艾滋病毒感染者），这一数字超过了过去20年（联合国国际减灾战略署《贫穷与死亡：1996～2015灾害死亡率》报告）全球因自然灾害死亡人数的总和。在全球，结核病是十大死亡原因之一，也是单一感染源导致死亡的主要原因（超过艾滋病毒/艾滋病）。

根据WHO的数据，2019年全世界估计有1000万人患有结核病，包括560万名男性、320万名女性，以及120万名儿童。所有国家和年龄组都存在结核病，这也说明了结核分枝杆菌的一视同仁：人类普遍易感。即使有了这些年来最为成功的结核病疫苗──卡介苗，但也仅仅能够降低儿童的感染率，以及预防儿童感染结核分枝杆菌以后出现重症结合病，比如结核性脑膜炎、血行播散性结核等重症结核病，对于成人的防护作用十分有限。

在以往的认知中，结核病更多的是一种穷病、落后病，往往将其与杂乱、拥挤的贫民窟，百十人蜗居的狭小劳工宿舍，摩肩接踵、仅有立锥之地的流水线厂房联系在一起。而这些生存环境在近百年来的发展中，已然得到了改善。结核病发病率、死亡率一直以来的下降，除了归功于卡介苗、新的筛查手段和有效的药物外，最重要的因素就是国家地区的经济发展水平与人民生活条件、工作条件的改善。四川大学华西医院感染性疾病中心副主任医师叶慧博士坦言，“我们知道消灭传染病通常有3个环节：消灭传染源、切断传播途径、保护易感者，而经济发展和工作、居住的卫生条件改善是切断传播途径的重要一环。”

目前肺结核在中国法定报告甲乙类传染病中发病和死亡数排在第2位，仅次于艾滋病。传播性强，感染率高，但结核病的发作并不雷厉风行。结核病菌在人体身上的潜伏期大多会长达数年，有些人甚至终身都不会发病，也成了行走的病菌携带者。而对于大多数人群来说，如果因为某些原因而导致免疫功能下降，患结核病的风险便会大大增加。“近些年主要的高危人群有HIV患者、长期服用免疫抑制剂的患者、65岁以上人群、糖尿病患者等，健康人群中免疫力低下者的患病风险也会增大。相对易形成结核分枝杆菌传播的场所为学校、养老院、监狱等相对封闭的监管场所，通风条件不良、缺乏消毒与日晒会增加结核分枝杆菌的传播风险。”

耐药菌频发，不规范的治疗是元凶

细菌耐药是一个非常严峻的问题，这是人类医学家进步下细菌必然出现的生存方向，结核分枝杆菌也不例外。在很长一段时间内，多种抗结核药物的发明使得结核病的死亡率大幅下降，无数人不用再重复启蒙时代那些艺术家、文学家的命运，似乎结核病不再值得关注。但是耐药结核杆菌的发现让人恐慌地意识到“白色瘟疫”从未走远。

“在2019年，全球有3.3%的新发结核病例和17.7%的复发病例感染了耐多药或是耐某种抗结核药物的结核分枝杆菌。世界范围内，中国、印度、俄罗斯是全球耐药负担份额最高的三个国家。根据2019年的数据，我国新发耐药结核发生率是7.1%，复诊患者的耐药结核发生率是23%，高于全球平均水平。”控制耐药性结核病的流行无疑是今后防治工作面临的重大挑战之一。

一般情况下，耐药结核病治疗时间是18～24个月，甚至3年，远超过普通肺结核的半年治疗周期。同时，治疗所需药物的费用也差距甚广，耐药性肺结核开销可能相当于普通肺结核治疗费用的100倍甚至以上。如果患者未能坚持长周期的规范治疗，或许还会发展成广泛耐药结核病，治愈难度更大。

叶博士介绍，目前导致耐药结核病频发的主要因素有2个方面。首先是治疗不及时、治疗规范性不足，“断断续续服药，极有可能产生耐多药结核。但并非所有耐多药结核都是由普通结核病转化而来。部分人群一经患病就已经属于耐多药结核”。其次是患者的依从性问题，如果患者在治疗过程中没有或拒绝按照医生的医嘱进行规范的全程治疗，那么也会大幅增加发生耐药感染的概率。

“目前结核分枝杆菌耐药的形式十分严峻，临床诊治的困难度相对高了一些，也对医生的临床治疗提出了更高的要求。”比较核心的策略是规范治疗、重视病原学检查、提高患者依从性。“目前我们强调针对患者的情况进行个体化的规范治疗，而且在医生的全程监督下辅助患者接受规范的治疗，这既是对患者负责，也是保护患者身边的人群。“联合治疗、全程足量”是治疗的原则。”另一方面，病原学检查除了传统的痰涂片培养与结核菌素实验外，还需要通过分子生物学等方法，及时辨别感染的结核分枝杆菌的类型，使得药物应用更加准确，避免错误、无效、低效药物治疗增加耐药结核发生的概率，充分的治疗也可以避免耐药菌株的传播。叶博士坦言，“患者教育亦十分重要，提高依从性、配合规范治疗必然使治疗效果有所提升。”

（编辑    董    玲、杨小龙、王    幸）