中药品质的概念及其评价方法

2021-03-09周美娟

中成药 2021年2期

耿炤周美娟

（1.江西汇仁药业股份有限公司，江西南昌 330052；2.上海中创医药科技有限公司，上海 201203）

中药包括中药材、饮片、中成药（制剂），其“真假优劣”对应感官、物理化学等检验获得的结果与其标准数值（范围）比较而评价其“质量”合格与否。目前中药可直接控制的化学成分比例很小，因此采用了全程的质量控制，体现在中成药质量标准内容一般包括原料（处方）、过程（制法）、成品（定性定量评价）这3 个部分。其中，原料（药材、饮片）因素可控性最差且控制面广，成品检测可控性好但控制面最小，过程的可控性与控制面居中，是影响中成药质量的中间环节。中成药的制法除了保证制剂成型并达到成品标准外，其内在要求是保留药品可能需要但尚未能定性定量检测的多数物质。这些物质以一定的产品形式存在于生产过程中，如提取液、浓缩液、浸膏等。由于受原料药材（饮片）天然产物质量波动大、生产控制不确定性强的双重影响，中成药的质量波动很大，表现为指标成分含量及转移率、固形物（浸膏）波动，同一处方和制法的不同厂家产品相差巨大。如六味地黄丸，不同厂家的含量之间具有显著性差异，RSD 达11%～33%［1］。因此，有必要全面评价中药质量。

1 中药的质量与品质

中药的品质与质量是有联系和区别的概念，前者的覆盖面广，更能体现中药的“优劣”。2006 年，神威药业提出“高品质中药”概念并开展全过程跟踪［2-3］。2008 年万德光首次界定了中药品质的内涵和外延，提出了中药品质理论，从观念上强调中药品质是生产出来的现代品质观，体现民族性和文化性的特点［4］，提出了“中药品质遗传主导论”等中药品质理论的9 个论点［5-7］。张文生等［8］总结王永炎的“系统中药——品、质、性、效、用”一体化系统研究思路，分别对应中药的“品种及其研究”“质量标准及影响因素研究”“地道性和安全性”“药理药效和代谢”“临床应用、药物开发、中药经济与产业化研究”。刘涛等［9］提出基于“成分临床利用率”的中药药用品质评价的研究方法，解决目前药材品质评价主要以药效成分量为主要评价指标的缺陷。该概念与肖小河等［10］“多组分综合量化的中药质量评控方法及应用”技术内涵是一致的。高峰［11］提出“多方法的基原鉴定+基于药典的合理化学评价+基于适宜性栽培区划的标准化种植+规格等级”的中药材品质评价思路。彭成［12］提出“品质”包括外在品质和内在品质两部分，其中外在品质指中药的性状质量，以“辨状论质”为基础的形、色、气、味和显微鉴别、理化测定为手段的质量评价；内在品质主要包含遗传物质和药效物质。笪舫芳等［13］结合中药和品质两个词的意思理解为中药品质是中药种类的本性，指中药品种等级的优劣程度，评价方法模式应该多元化。以中药品质为研究目标的平台机构有上海中医药大学中药新资源与品质评价研究室［14］。

有关中药品质的新技术有，基于切片技术的“数字可视化中药”［15］、“DNA 指纹图谱技术”［16-17］、“生物组织热力学表达技术”［18-20］、“电子鼻等感官评价新技术”［21-22］、“生物调控技术”［23］、“红外指纹峰频率”判别中药材、中药复方或其他生物体系品质［24］、“生态学技术”用生态学原理与方法研究中药品质［25］、“红外指纹图谱”［26-27］，以及“中药品质自动检测系统”［28］、“中药电子显微图像分析”［29］、“生物学指标评价”［30］。采用三角形面积法对中药经验、化学、生物3 个维度的数据进行处理，利用各样品的三角形面积除以最大三角形面积，即得品质综合指数；体现了中医药整体观，融合了传统认知与现代认识，关联了功效与安全性［31］。以此为基础，形成了中国中医药协会行业推荐标准《中药品质评价方法指南》，2017 年5 月发布。该技术是目前最具有可操作性的技术，但评价范围仍旧局限于药材、饮片。

综上，中药品质的概念及其技术还没有共识，且内容限于药材、饮片。由于中药的概念包括中药材、饮片、成药，因此需要根据中药的概念范围进一步定义中药品质。而中成药是中药的主要临床应用形式之一，从中药材到饮片，再经过组方、提取、分离精制、制剂成型、包装、贮藏运输，才能被消费者使用。这个过程的各个因素，包括物料、加工过程、甚至包装各因素都可能使中成药产品对消费者产生一定的影响，甚至一部分中成药产品品质（安全性和有效性）只有消费者经过使用才能体现出来。因此，需要一个能够综合以上全部物料、信息流及过程、甚至包括消费者反馈评价的综合品质评价方法。

2 中药品质评价方法

2.1 方法介绍本文提出一种中药品质评价方法，特别是综合全部中成药制造过程的物料一般质量信息、工艺参数等受控制指标信息，以及消费者评价信息的品质评价方法。该方法是基于中药制造过程中原料、提取、制剂、包装、留样、产品上市后研究过程中的物料、工艺、质量参数、消费者反馈及其具体数据，以当前批数据与历史批数据比较而获得，经过权重分配，以1 为中心的一个综合指数，借以表达该中药的品质状态。该方法原理与上文一体化系统研究思路［8］充分提高信息利用率的思想一致，业务逻辑、信息应用互补。两者均认为影响中药价值的因素是全方位的，可以从产品生命周期多角度评价，综合其全面信息，充分体现每个中药的当前、历史和未来价值。区别在于，本方法更强调在工业化制造阶段对信息的充分利用，经过统计分析，定量评价其当前状态，为该产品稳定均一制造的动态优化、基础研究和二次开发提供线索，见图1。

图1 中药全制造过程的中药品质评价方法

2.1.1 输入参数选择（1.1）取自历史合格生产批同一种中成药的中药原料、饮片、中成药中间产品、中成药制剂成品及其留样的标准检验结果；（1.2）取自历史合格生产批同一种中成药的生产过程中提取、分离、浓缩、干燥、制剂及包装的工艺过程参数；还包括生产计划响应时间是否处于标准响应时间及其标准偏差范围内、批生产进度时间是否处于标准进度时间及其标准偏差范围；（1.3）取自历史合格生产批同一种中成药产品批内均匀性检验结果，并以“100%-含量均匀度相对标准偏差RSD”表示；（1.4）取自同一种中成药产品临床研究及上市后消费者不良反应监测的历史数据，前者以“100%-不良反应发生率”表示，后者以“100%-不良反应报告例数／对应时间内批数×100%”表示；（1.5）取自同一种中成药临床研究和上市后的有效性评价结果和消费者反馈历史数据，如“疗效”表示，包括疗效的主观和客观评价、感官体验的评价；（1.6）取自新生产批的同一种中成药对应的上述（1.1）～（1.5）的参数，其中（1.4）～（1.5）数据为指定当前批的上市后研究获得的数据。

2.1.2 输入参数数据处理（2.1）计算输入参数（1.1）、（1.2）的历史均值和标准偏差SD；（2.2）计算输入参数（1.6）处于输入参数（1.1）、（1.2）的历史均值±标准偏差SD 对应的范围内参数数量的百分比；（2.3）计算输入参数（1.6）对应输入参数（1.3）数据的算数比值；（2.4）计算输入参数（1.6）对应输入参数（1.4）数据的算数比值，其中数据取对应名称的一组数据；（2.5）计算输入参数（1.6）对应输入参数（1.5）数据的算数比值；（2.6）以（1.3）～（1.5）在100%内进行权重分解，相加得“e数值权重和”；（2.7）将（2.2）～（2.5）在100%内进行权重分解，相加，除以（2.6）e 数值权重和，获得一个1附近的数值（品质综合指数Q）。

2.1.3 结果判断比较当前批与历史Q 数值，当比值＝1时，表明新生产批的品质与历史水平持平，处于稳定状态；比值＜1 时，表明新生产批品质低于历史水平，越小表明该中药稳定性偏离越大，且品质降低；比值＞1 时，表明新生产批的品质高于历史水平，越大表明该中药稳定性偏离越大，且品质提高。

2.2 方法应用女金胶囊系2020 年版《中国药典》一部收载的中成药制剂，经过提取、浓缩、干燥、制粒而成的胶囊剂。根据本文技术方案，将女金胶囊的品质综合指数组成设置为安全、有效、稳定和均一4 个方面，将“安全、有效”合并为通过调研获得的女金胶囊消费者满意度，“稳定”包括女金胶囊制造过程中关键受控参数的波动状态，“均一”包括女金胶囊批内均匀度和含量波动情况，以上3方面分别表示为e1、e2、e3。设置e1、e2、e3 数值均为100%，其权重分别为30%、30%、40%，则e3+e2+e1 ＝1。下面计算某批女金胶囊品质综合品质指数。

由于本例中e1，e2，e3 权重之和为1，则Q 数值最大为1。将Q＝0.9 作为判断标准，本例Q ＝0.916＞0.9，表明本批产品的稳定性较高，且质量稳定。如女金胶囊历史合格生产批的（Q 值平均值±标准偏差）为（0.911±0.006），0.916∈（0.905，0.917），则正常。如此后依次生产的1711101、1711102 批女金胶囊Q 分别为0.918、0.921，均大于0.916 且不断升高，表明生产品质逐渐提升。且超出N-1 批的（历史均值±标准偏差）范围的右侧范围，表明在影响品质方面的各个措施有了显著进步。如1711103 批女金胶囊Q 为0.907＜0.921，表明生产品质出现波动，则品质下降。但未超出N-1 批的（历史均值±标准偏差）范围的左侧范围，表明在影响品质方面的各个参数具有不稳定性，需要进一步追踪分析相应的原始数据波动及其实际意义。