灸法对癌因性疲乏患者疗效及安全性的Meta分析

黄双燕 杨 柳▲ 韩 琼 薛 辉 徐丽萍

1.福建中医药大学护理学院，福建福州 350122；2.福建中医药大学附属第三人民医院护理部，福建福州 350108

美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）的指南（2018 版）关于癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）将其定义为：一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期活动量不符，与癌症或癌症的治疗有关，并且妨碍日常生活，常常导致患者生命质量下降[1]。流行病学调查显示，肿瘤患者确诊时，约40%的患者存在疲乏，接受放化射治疗的患者可高达80%～90%[2]。当前，国内外对CRF 没有明确的治疗方案，NCCN 提出并鼓励采用替代补偿疗法[1]。

灸法是中医重要的适宜技术，也属于替代补偿疗法之一。CRF 属于中医“虚劳”范畴，以五脏虚为主要表现，须遵循“虚则补之”的治则[3]。同时，吴焕淦教授等[4]在973 项目“灸法作用的基本原理与应用规律研究”，提出灸法具有温补效应，临床应用也显示有一定的疗效[5]。虽Lee 等[6]在2014年已在此领域做了相关的探讨，但仅纳入4 篇中文文献系统评价，且质量不高。高质量的系统评价才可作为循证医学的最佳证据[7]。近年来，出现较高质量灸法对CRF 患者的双盲随机试验研究[8-9]。因此有必要再次系统评价灸法对CRF 患者的疗效及安全性，以期为此类患者提供更好证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 依据PICOS原则，纳入标准如下。①研究对象：病理诊断为恶性肿瘤，处于疲乏状态，不限制年龄、性别、种族、癌症类型、癌症严重程度、癌症持续时间和疲劳程度，不限制患者的临床状态（治疗期、治疗间期）。②干预措施：试验组实施灸法或灸法联合其他疗法，不限灸法类型，不限灸量、疗程，穴位明确固定。③对照组实施常规治疗、安慰对照或需与试验组联合疗法一致的其他疗法。④结局指标：主要结局指标包括CRF、生活质量；次要结局指标包括不良事件。⑤研究类型：纳入随机对照试验（RCT），无论盲法与否，不限发表类型和语种。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②报告数据不完整，且联系作者未果的文献；③数据错误的文献。

1.2 检索策略

两名评价员独立采取电子数据库检索、追溯检索方式，电子数据库检索时间均从各个数据库建库至2020年7月26日，检索语言不限，包括Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（CINAHL）、Web of Science 核心合集、中国知网（CNKI）、万方科技期刊全文数据库（WanFang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）9 个数据库。检索采用自由词与主题词、关键词结合的方法，中文检索词：灸法、癌、肿瘤、疲劳、虚劳等；英文检索词：moxibustion、moxa、neoplasms、cancer、fatigue、CRF等。此外，根据已发表的综述和本研究已纳入文献的参考文献为线索，追溯查找可能符合本研究纳入标准的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

1.3.1 文献筛选与资料提取 根据纳入标准和排除标准，首先对文献题目和摘要进行阅读，排除不合格文献后，再进行逐篇全文阅读。资料提取由2 名评价者，使用统一的资料提取表，独立提取，具体信息有：①文献基本信息；②方法学质量；③研究对象特征；④干预措施；⑤结局指标。意见不一致时双方讨论或由第3位研究者协助解决最终达到共识。

1.3.2 纳入文献的质量评价 采用Cochrane 协作网提供的Review Manager（Rev Man）5.3 统计软件中的“偏倚风险评估”工具对纳入的文献进行方法学质量及偏倚风险评价[10-11]，评价内容包括：①随机序列的产生；②是否分配隐藏；③对受试者和干预者是否施盲；④对结果评价者是否施盲；⑤结果数据的完整性；⑥是否选择性报告研究结果；⑦是否有影响试验真实性的其他偏倚来源。每个评价内容采用“低风险”“不清楚”“高风险”来具体评价。全程由两名评价者独立进行，对结果进行核对。如发生异议则双方讨论或由第3 名研究者协助解决，达到共识。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3 软件进行统计分析。二分类资料将以相对危险度（relative risk，RR）表示，连续变量则采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）表示，二者都将给出95%可信区间（confidence intervals，CI），对纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，当I2＜75%时，采用固定效应模型进行合并分析；当I2≥75%时，使用亚组分析或敏感性分析尽可能找出异质性的来源，如仍无法消除异质性，但具有临床一致性，则采用随机效应模型进行分析并谨慎解释结果。若数据不能合并分析时，则采用描述性分析。采用倒漏斗图对文章潜在的发表偏倚进行分析[12]。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共可以搜集到764 篇，经查重剩余508 篇。通过阅读题目、摘要及全文，按照纳入排除标准，最后得到合格文献18 篇[5,8-9,13-27]，其中中文文献17 篇[5,9,13-27]，英文文献1 篇[8]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

2.2.1 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1，共有1312 例研究对象，均为中国人。研究对象中肺癌、胃癌、乳腺癌患者较多[5，8，14-16，18，20-27]；有经过放化疗、免疫治疗、手术治疗的研究13 篇[5，8，14，16，18-23，25-27]，未提及的研究5 篇[9，13，15，17，24]；纳入研究中，试验组在常规护理的基础上，有8 篇研究[14，16-17，19，23-24，26-27]采用艾灸治疗，4 篇研究[18，20-22]采用麦粒灸治疗，4 篇研究[5，13，15，25]采用药灸治疗，2 篇研究[8-9]采用红外激光灸治疗；所有研究均报告了疲乏情况，其中10 篇研究[13-18，20，22，24-25]报告了生活质量；只有5 篇研究[8，17-18，24，26]报道了不良反应；只有1 篇研究[8]有随访。

2.2.2 纳入研究的方法学质量 纳入研究的方法学质量信息详见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 CRF 共有15 篇研究[8-9，13-20，22，24-27]（n=1040）报道了灸法治疗后CRF 水平，各研究间有统计学异质性（I2＝83%，P＜0.000 01），固定效应模型Meta 分析结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，更好缓解患者CRF[SMD=-1.30，95%CI（-1.44，-1.16），P＜0.000 01]（图2）。

对施灸方法进行亚组分析，结果显示：各亚组的差异均有统计学意义，其中麦粒灸效果最强[SMD=-1.72，95%CI（-2.11，-1.34），P＜0.000 01]（图2），且随机效应Meta 分析结果显示与上述结果数值变化不大。

对量表进行亚组分析，结果显示：异质性减少，差异仍有统计学意义（P＜0.0001）（表3）。

敏感性分析，去除张敏[22]研究，发现CRF 得分异质性显著降低，从I2＝77%降低到I2＝1%，剩余数据合并结果为[SMD=-1.39，95%CI（-1.84，0.94），P＜0.000 01]，差异仍有统计意义。敏感性分析，去除谢婷婷[26]研究，发现CRF 得分异质性显著降低，从I2＝90%降低到I2＝0%，剩余数据合并结果为[SMD=-0.97，95%CI（-1.19，0.74），P＜0.000 01]，差异仍有统计意义。

表2 纳入研究的方法学质量

2.3.2 生活质量 共纳入9 篇研究[13-17，20，22，24-25]（n=572）报道了灸法治疗后生活质量水平，各研究间有统计学异质性（I2＝87%，P＜0.000 01），随机效应模型合Meta分析结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，更能明显改善患者生活质量[SMD=1.39，95%CI（0.87，1.90），P＜0.000 01]（图3）。

应用量表进行亚组分析，结果显示：异质性减少，但差异有统计学意义（P＜0.000 01）（表4）。

2.3.3 其他 因干预前后的结果采用对比图[5]表示，疲乏缓解程度采用例数表示[21，23]，其数据无法进行合并Meta 分析，但其各自的结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，能缓解CRF。

2.3.4 不良反应 5 篇研究[8，17-18，24，26]具体报道了不良反应，其中2 篇[17，26]报道了试验过程中未出现不良反应事件，2 篇[18，24]报道了3 例患者在施灸过程中出现小水泡，均未经特殊处理后自然吸收，还有1 篇[8]报道3例患者出现了轻度红斑，未经特殊处理后自行恢复。

2.4 发表偏倚评估

由于各灸法类型纳入的文献数均低于10 篇，故不宜做倒漏斗分析[12]。

图2 不同灸法的CRF 疗效Meta 分析

3 讨论

3.1 灸法对CRF患者的影响

本系统评价结果表明，灸法能有效缓解CRF 患者的疲乏感、改善生活质量，应用施灸方法进行亚组分析的同时还提示麦粒灸效果最好，药灸次之，红外激光灸与艾灸作用相当，但红外激光灸效果最弱。同时CRF 得分不论采用固定效应模型或随机效应模型，结果几乎无变化，表明各施灸方法疗效稳定且可信高。

CRF 贯穿于患者治疗期与治疗间期，成为当今癌症患者“最重要却无法治疗的症状”[28]，制约着患者治疗的效果，也严重影响患者的生命质量[29]。研究表明CRF 与肿瘤坏死因子-α，白介素（IL）-1β，IL-6，IL-2水平相关[30]。本病属于中医的虚劳范畴，是以脏腑亏损，气血阴阳虚衰，久虚不复成劳为主要病机[3]，治则为“虚则补之”。现代研究表明，灸法能通过调节免疫、调控神经内分泌等方面，提高化疗患者血清集落刺激因子（CSF）、IL-2 水平并降低肿瘤坏死因子-α 水平，或调节脑皮质IL-Iβ、IL-2、IL-6 mRNA 和蛋白表达，从而减轻化疗的毒副作用，有利于缓解CRF[31-32]。且中医认为，灸法具有温阳补虚的功效，“阳气者，温分肉，肥腠理”，能够改善疲乏。同时通过施灸方法的亚组分析，本研究发现麦粒灸效果最好，其看似表浅，如同针刺，却具有作用精准、温热力深透的特性，被称为“小刺激，大反应”[33-34]。药灸效果较好，可能与其还具备独特的药理作用有关。红外激光灸组与艾灸组疗效相似，也提示用红外激光灸代替艾灸，可以弥补灸法的烟雾刺激、他人操作不便等不足[35]，但效果最弱，提示可能仍需改进。

表3 癌因性疲乏的亚组Meta 分析结果汇总

图3 生活质量的Meta 分析

本研究发现大部分文献的研究对象肿瘤类型、分期各不相同，治疗方案也有差异，可能会影响结果分析，提示应制定更为严格规范的研究对象纳入标准，统一研究对象的肿瘤类型等，提高研究结果的可信度。

施灸穴位主要有足三里、三阴交、气海、关元与五脏六腑之腧穴，足三里为强壮保健要穴，三阴交是肝、脾、肾三条阴经的交会穴，起到和胃降浊、疏肝健脾、交通心肾的作用，关元气海能培肾固本、补益元气，且这些穴位均具有补气养血，发挥补虚作用，可与灸法共同发挥作用缓解CRF[14，16，24]。

本研究应用评价量表进行亚组分析，异质性明显降低，结果统计仍有意义，但这可能与量表单维度、多维度及评分计算方法不同等有关[19]，提示尽量统一评价量表。或增加客观性指标，减少主观评价的偏倚。而其中孙春[14]、李红梅等[27]均采用艾灸疗法且使用BFI量表进行测评，其随机或固定模型异质性均一致且异质性较大，可能与其干预时间差异较大有关。

在敏感性分析中分别去除张敏[22]、谢婷婷[26]研究，异质性均显著降低，可能与其每天18 壮/穴、2 次/d 施灸，频率高，灸量大、刺激强有关。因无法进行定量分析的研究[5，21，23]，也均指出了灸法对改善患者CRF 的临床疗效较好。对于灸法的不良反应，均为轻度损伤且未经处理可自行吸收，提示灸法安全性较好。

表4 生活质量的亚组Meta 分析结果汇总

3.2 本研究的局限性

①本研究只纳入了公开发表的中英文文献，可能出现发表偏倚；②纳入研究对象均为中国人，存在一定的局限性；③施灸干预措施不够统一，缺乏客观性指标评价；④纳入文献中只有一个研究报道随访，因此无法具体判断长期疗效。

4 小结

综上所述，当前证据显示，灸法能有效改善患者的CRF，提高生活质量，安全性较好，值得临床推广应用。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。