抗接触蛋白相关蛋白-2受体脑炎12例临床特点分析

贾 宇， 褚 敏， 谷 菲， 王玉平

抗接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated protein 2,CASPR2)受体脑炎是极少见的自身免疫性疾病。由于CASPR2蛋白在神经系统中分布广泛，CASPR2抗体可造成神经系统多部位损害，可表现为边缘叶脑炎、神经性肌强直和Morvan综合征等[1～3]，该病引起的症候群复杂多样且具有重叠性，临床工作中常因为对该病的认识不足，导致诊断延误，从而影响患者的预后转归。

本研究中，我们收集12例抗CASPR2受体脑炎患者的临床资料，从该疾病的流行病学、临床表现、辅助检查、治疗过程及转归结果等多方面分析总结疾病特点，旨在提高对疾病的了解，早期进行免疫干预治疗，改善患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性病例分析。我们收集由2016年9月-2019年9月在首都医科大学宣武医院神经内科确诊的抗CASPR2受体脑炎患者12例。所有患者均符合2017年自身免疫性脑炎诊断标准[4]。12例患者均签署知情同意书，同意病例的收集及文章的发表。

1.2 抗体检测 收集所有患者的血清和脑脊液样本，应用细胞转染免疫荧光(CBA)(EUROIMMUN，FA112d-1，德国)对多种神经元表面抗体进行检测，包括抗NMDAR受体、抗LGll受体、抗GABA受体、抗CASPR2受体、抗GAD-65受体和抗AMPA1/2受体抗体。

2 结 果

2.1 一般情况 12例患者中，男性6例，女性6例，男女比例1∶1。12例患者年龄为26～70岁(44.42±15.541)岁，6例男性患者年龄(55.00±14.99)岁,女性患者(33.83±6.15)岁。其中2例患者有高血压病史，1例患者有2型糖尿病病史，余患者既往体健。

2.2 临床症状 入组的12例患者中，3例患者有前驱症状，在发病前出现感冒症状，表现为头痛咽痛1例，鼻塞流涕1例，发热全身乏力1例。首发症状中，6例(6/12)患者以癫痫发作起病，以肢体疼痛起病2例(2/12)，肢体无力3例(3/12)，小脑性言语障碍1例(1/12)。患者临床症状表现多样，中枢神经系统受损共8例，表现为癫痫发作8例(8/12)，精神行为异常4例(4/12)，记忆力下降4例(5/12)，睡眠障碍5例(5/12)。周围神经系统受累共5例，表现为肌肉跳动3例(3/12)，肢体麻木4例(2/12)，肢体无力1例(4/12)，肢体疼痛2例。自主神经系统受损5例，其中多汗5例(3/12)，尿便障碍2例(2/12)，心悸1例(1/2)。其他症状中出现体重下降2例(2/12)(见表1)。

表1 12例CASPR2抗体阳性患者临床特点总结

2.3 辅助检查

2.3.1 血液指标检查 12例患者血清球蛋白为24.02±4.870 g/L(正常值25～35 g/L)，血清IgG：9.887±2.978 g/L(正常值7.51～15.6 g/L)。所有患者的血清球蛋白及血清IgG均正常或略低于正常范围。4例(4/12)患者血钠低于正常，符合低钠血症诊断。12例患者均行抗核抗体谱检测，其中1例患者(病例7)抗核抗体(ANA)阳性。所有患者血清CASPR2抗体阳性，其中4例强阳性(病例7、10、11和12)，其余8例为阳性。病例10、11和12 3位患者同时存在血清LGI1抗体阳性，其余自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤抗体均为阴性。

2.3.2 脑脊液化验 12例患者均行腰椎穿刺术检查，脑脊液压力为155.83±35.72 mmH2O(1 mmH2O=O.0098 kPa)，其中病例1和病例2脑脊液压力高于正常，均为220 mmH2O；病例2脑脊液白细胞计数升高，为11×106/L，余患者正常；脑脊液生化化验中，12例患者脑脊液蛋白为33.75±14.796 mg/dl，其中病例3,4和10的脑脊液蛋白略高于正常，分别为56、56和48 mg/dl。脑脊液免疫球蛋白IgG：2.795±1.716 mg/dl(正常值0.48～5.86 mg/dl)，12例患者中只有病例4的脑脊液IgG高于正常值，为6.36 mg/dl，余患者均在正常范围内。12例患者行脑脊液CASPR2抗体检测，发现强阳性2例(病例3和4)，阴性10例。余自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤抗体均为阴性。

2.3.3 电生理检查 4例患者(病例1、5、11和12)行肌电图检查，均可见异常。病例1肌电图SSR异常，病例5、11和12运动神经单元检查中可见大量静息自发电位。4例患者(病例2、5、8和12)完善了脑电图检查，4例患者脑电图均存在异常，表现为在背景中全导可见大量慢波活动，其中病例2和5检测到癫痫样异常放电，局限在单侧或双侧颞区。

2.3.4 影像学检查 所有患者均行头部MRI检查，其中2例患者(病例5和12)头部MRI提示双侧颞叶内侧异常信号，在T2WI和FLAIR相呈高信号，同时伴有海马肿胀(见图1)，余患者头部MRI未见明显异常。所有患者均进行肿瘤筛查，其中1例患者(病例11)胸部增强CT提示胸腺瘤，进一步行全身FDG-PETCT检查未见异常代谢增强。

2.4 治疗与随访 所有患者均接受一线免疫治疗，其中11例患者接受糖皮质激素治疗，2例在应用激素治疗的同时联合丙种球蛋白治疗，1例在应用激素治疗的同时联合免疫抑制剂治疗，1例患者拒绝激素治疗，仅接受丙种球蛋白治疗。10例患者在接受免疫治疗后症状均有不同程度的改善。病例11检查发现胸腺瘤，我们建议患者完善检查明确肿瘤性质，必要时外科手术治疗，但患者拒绝，未进一步治疗。随访情况：我们通过门诊复查或者电话对12例患者进行院外进行随访，随访时间为6 m～1 y不等。其中3例患者失访，9例患者中7例患者症状逐渐恢复至正常生活，2例患者(病例6和11)改善欠佳。

MRI提示双侧颞叶内侧在FLAIR相呈高信号，双侧海马肿胀

3 讨 论

CASPR2是分布于边缘叶系统及周围神经有髓纤维近节旁区的细胞黏附因子，CASPR2抗体最早于2010年被国外学者发现[1]。根据CASPR2蛋白在神经系统的分布特点，抗CASPR2 受体相关疾病可表现为中枢神经系统，周围神经系统和植物神经系统的多系统广泛受损[1,2]。该病临床中较为少见，本研究中我们对12例CASPR2抗体阳性患者临床特点进行总结分析，提高对该病的认识，为避免延误诊断对患者预后造成不良影响提供帮助。

根据文献报道，大约90%的抗CASPR2受体脑炎患者为男性，首次发病年龄多在60～70岁，女性患者发病年龄普遍低于男性[1,5,6]。本研究中12例患者中男性6例，女性6例，性别比较并无差异。平均发病年龄为44.42岁，女性发病年龄显著低于男性患者，与文献中报道一致。

抗CASPR2受体脑炎具有广泛的临床表现谱，在我们所报道的12例患者中，边缘叶脑炎为最常见症状[1,2]，其次为周围神经高兴奋性，病例1和11满足Morvan综合征的诊断[3,7]。此外，病例6较为特殊，患者以语速缓慢，语调减低的小脑性语言为首发表现，后出现行走步屐宽，身体左右摇晃，以小脑性共济失调为突出症状，其可能与CASPR2蛋白在小脑颗粒层神经元的轴突中高度表达[8]，造成小脑损害相关。此外，植物神经症状中以多汗最为常见，此外可出现心悸、体位性低血压、性功能障碍等表现[2,9]，本研究中有25%患者出现多汗症状。

辅助检测中对12患者进行脑脊液化验分析，发现脑脊液常规、生化及免疫球蛋白结果对疾病的诊断无特殊提示意义。所有患者均依靠血清或/和脑脊液CASPR2抗体阳性进行诊断[4]，12例患者中血清CASPR2抗体均为阳性，2例脑脊液抗体阳性，结合文献报道，血清检测CASPR2抗体比脑脊液检测具有更高的敏感性,血清中抗体的检出率较脑脊液高17%[10]。

治疗方面，对于抗Caspr2受体脑炎患者，免疫治疗作为首选，以糖皮质激素，免疫球蛋白和血浆置换作为一线免疫治疗手段[5,7,11],有研究报道患者在非合并肿瘤的情况下，疾病倾向于单相病程，73%的抗Caspr2受体脑炎患者在得到合理及时的免疫治疗后神经系统受损表现改善[7]。本研究中大部分患者在接受免疫治疗后症状均有不同程度的改善。其中有3例患者(病例2、7和10)临床症状中仅表现为癫痫发作，在经过免疫治疗后患者的发作频率逐渐减少，最终至无发作，治疗效果突出。以边缘叶脑炎症状为突出表现(癫痫发作、记忆力下降和精神行为异常等)的4例患者(病例3、4、5和8)经过治疗后，患者精神行为异常表现消失，癫痫发作频率降低，部分患者遗留轻度记忆力下降症状。研究中有2例患者预后不佳，以小脑症状为突出表现的患者6在先后接受糖皮质激素、丙种球蛋白和免疫抑制剂等多种方法治疗，预后不佳，推测可能与临床表型相关。病例11患者经丙种球蛋白治疗后，行走不稳改善不明显，该患者CASPR2和LGI1双抗体阳性，考虑到亦为双抗体阳性的病例10和12对免疫治疗效果较好，我们推测病例11预后不佳可能与合并胸腺瘤相关。结合12例患者的免疫治疗结果分析，对于以单一癫痫发作或者以癫痫发作为主要表现的抗CASPR2受体脑炎患者，免疫治疗效果最佳，应尽早明确诊断，合理治疗，有效的改善患者预后。

4 结 论

综上所述，我们对12例CASPR2抗体阳性患者临床资料进行总结，发现老年男性和中年女性患病率较高，该病临床表现多样，可广泛损害中枢神经系统，周围神经及植物神经系统。CASPR2抗体阳性检测作为诊断的金标准，血清检测具有更高的敏感性。所有患者均应进行详细的肿瘤筛查，对于以单一癫痫发作或者以癫痫发作为主要表现的抗CASPR2受体脑炎患者，免疫治疗效果最佳。早期合理的免疫治疗干预可有效的改善患者预后。