1例儿童口服万古霉素治疗艰难梭菌感染引起面部皮疹报道并文献复习

朱艳虹，黄建权

(1.上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院，上海 200062；2.皖南医学院弋矶山医院，安徽芜湖 241000)

艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)通常由长期或不规范使用抗菌药物引起，临床15%～25%的抗菌药物相关性腹泻、50%～75%的抗菌药物相关性结肠炎和95%～100%的伪膜性肠炎是由CDI引起的[1]。万古霉素是治疗CDI的一线药物，药品说明书提示口服给药不吸收，与甲硝唑相比治疗CDI具有更高的安全性。但近年来，口服万古霉素发生全身性不良反应的病例相继被报道，且多数为中老年患者。本研究报道了1例7岁患儿口服万古霉素治疗艰难梭菌感染时出现面部皮疹的罕见不良反应。

1 病例资料

患儿，男，7岁，主诉便血3个月余，大便稀2周余，于当地医院就诊，给予头孢地尼及健胃消食片口服 10 d，好转，但仍有间歇大便带血，半月前出现黄糊状便(1～2次/天)，偶有肛周瘙痒，带少量暗红色血液，伴黄白色黏液。14 d前于我院外科门诊就诊，排除肛裂及痔疮，查大便常规示：红细胞(RBC)10～12，白细胞(WBC)2～3，隐血(免疫法)阳性，肠系膜淋巴结肿大，予以口服双歧杆菌三联活菌和头孢地尼3 d，仍有间歇便后擦拭带血的情况。3 d前于门诊就诊，查血常规示：WBC 7.24×109/L，RBC 3.66×1012/L，血红蛋白(Hb)81 g/L，中性粒细胞百分比(N)49%，淋巴细胞百分比(L)36%，CRP≤5 mg/L，嗜酸粒细胞计数0.32×109/L，嗜酸粒细胞百分比4%，给予蒙脱石散口服，至入院前未出现肉眼可见大便带血，建议行胃肠镜检查，遂以便血查因、中度贫血等诊断收入消化科。

入院后完善检查，禁食补液，静脉给予奥美拉唑抑酸，酚磺乙胺和氨甲苯酸止血。当天2次粪便培养均回报：艰难梭菌生长，考虑艰难梭菌感染；第2天生化：铁蛋白2.4 ng/mL，血清铁1.56 μmol/L；第3天CT提示：直肠肠腔扩张，两侧结肠旁沟少量积液；第4天胃肠镜检查提示：慢性浅表性胃炎、结肠炎伴糜烂，无活动性出血；第5天血常规：WBC 9.35×109/L，RBC 3.46×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 340×109/L，N 58%，L 26%，CRP≤5 mg/L，网织红细胞2.19%，嗜酸粒细胞计数0.47×109/L，嗜酸粒细胞百分比5%。第5天起给予口服万古霉素20 mg/(kg·d)，qid，抗艰难梭菌感染，同时停用奥美拉唑、酚磺乙胺和氨甲苯酸。第6天予以口服蛋白琥珀酸铁口服溶液(菲普利)15 mL，bid补铁；第7天查体发现患儿面部散在皮疹，考虑蛋白琥珀酸铁口服溶液过敏，予以停用，同时予以口服西替利嗪滴剂(仙特明)0.5 mL，q12h对症处理；第8天血常规：WBC 9.24×109/L，RBC 3.73×1012/L，Hb 78 g/L，PLT 386×109/L，N 50%，L 32%，CRP≤5 mg/L，网织红细胞2.24%，嗜酸粒细胞计数0.74×109/L，嗜酸细胞百分比8%。患儿连续2 d深棕色水样便2～3次，伴酸臭，可见黏液及血液，予以口服蒙脱石散3 g，tid保护肠黏膜；地衣芽孢杆菌活菌颗粒500 mg，tid调节肠道菌群紊乱；停禁食，予以小百肽及米汤200 mL q4h饮食。第9天皮疹持续未好转，考虑皮疹与口服万古霉素相关性不能排除，予以停用万古霉素，嘱密切关注患儿大便情况及皮疹情况；第12天查体患儿面部皮疹明显好转，停用西替利嗪滴剂。考虑万古霉素过敏，予以粪菌移植治疗艰难梭菌感染；第13天血常规：WBC 8.31×109/L，RBC 3.78×1012/L，Hb 76 g/L，PLT 348×109/L，N 54%，L 32%，CRP≤5 mg/L，网织红细胞1.6%，嗜酸粒细胞计数0.50×109/L，嗜酸粒细胞百分比6%。予以恢复口服蛋白琥珀酸铁口服溶液15 mL，bid补铁；第14天行粪菌移植；第16天起开始解黄色糊状便；第17天更换为低脂饮食；第18天予以口服葡萄糖酸锌口服液2支，bid；第20天未检出艰难梭菌生长，并予以再次粪菌移植；第24天患儿出院。

2 讨论

由于目前国内尚无万古霉素的口服制剂，在选择万古霉素治疗CDI时，临床一般会将注射用万古霉素或去甲万古霉素溶入生理盐水或葡萄糖溶液中，以便患者口服或通过胃管给药，口服给药受限或合并完全性肠梗阻时可经直肠给药。本案例患儿因便血3个月余、大便稀2周余入院，2次粪便培养均回报艰难梭菌生长，故入院后第5天起予以口服万古霉素抗艰难梭菌感染，第7天查体发现患儿面部散在皮疹。排除合并用药蛋白琥珀酸铁口服液导致不良反应的可能后，停用万古霉素，皮疹显著好转，未再使用万古霉素。根据药品不良反应的关联性评价标准：(1)用药与不良反应的出现有无合理时间关系；(2)反应是否符合该药已知的不良反应类型；(3)停药或减量后，反应是否消失或减轻；(4)再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；(5)反应是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响进行解释。该患儿符合(1)、(2)及(3)选项，因此本例万古霉素不良反应关联性评价为“很可能”。

查阅相关文献发现曾有多例有关口服万古霉素发生不良反应的个案报道，主要包括过敏反应、红人综合征(red man syndrome，RMS)、线性IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)和皮疹等[2-13]，见表1。RMS是一种非免疫性的、剂量相关性的和组胺介导的反应，也称类过敏反应，以脸、颈、躯干上部斑丘疹样红斑为特征，还可出现寒战、高热、瘙痒、头晕、口周麻刺感等，多于万古霉素治疗过程中发生，也可延迟发生，一般停止输注后即可消退或逐渐恢复[14]。LABD是一种少见的慢性获得性自身免疫性表皮下大疱性皮肤病，组织病理学不特异，表现为表皮下水疱，中性粒细胞浸润为主，可伴有嗜酸粒细胞浸润，免疫荧光可见基底膜IgA线状沉积[10]。

表1 口服万古霉素不良反应案例

在已发表的个案报道中，万古霉素口服给药发生了和静脉给药相似的不良反应，因此高度怀疑万古霉素在肠道中存在一定程度的吸收。有研究[16]报道57例CDI患者口服给予万古霉素125 mg qid 3 d后，其中1例血样中检测到了6.7 μg/mL的万古霉素，12 h后复测结果阴性。近年来多项研究显示，在口服万古霉素治疗CDI患者的血液中可检测到一定浓度的万古霉素。一项前瞻性的单中心研究[17]中，85例[79例成人和6例儿童，年龄(54.8±21.9)岁]因诊断或疑似CDI口服万古霉素治疗的患者，用药5 d后随机检测其血药浓度，同时收集可能引起万古霉素全身吸收的潜在危险因素信息，包括给药剂量、疗程、CDI疾病严重程度分级、是否为ICU监护患者、胃肠道炎症疾病、是否经直肠给药和肾脏功能。该研究共纳入117例血液样本，其中74例(63.2%)样本可检测到万古霉素，58例(68.2%)患者的万古霉素血药浓度≥0.05 μg/mL，15例(17.6%)患者的万古霉素血药浓度≥2.5 μg/mL。对收集的信息和血药浓度进行多元分析后，发现万古霉素给药剂量>500 mg/d、重度CDI患者、ICU监护患者和治疗疗程>10 d均为万古霉素全身吸收的潜在危险因素。对万古霉素血药浓度≥2.5 μg/mL的病例统计分析提示，胃肠道炎症、经直肠给药、肌酐清除率≤50 mL/min和接受血液透析均为万古霉素全身吸收增加的危险因素。另有研究[18]显示,禁食和腹泻也是口服万古霉素全身吸收的高风险因素，长期禁食和持续腹泻对肠道黏膜有一定的损伤作用，易造成肠道萎缩、肠道屏障作用丧失和肠道通透性增加，继而增加万古霉素在肠道的吸收。回顾表1中案例，多数患者至少合并有1个危险因素，本例患儿给予口服万古霉素抗艰难梭菌感染，入院后即禁食，胃肠镜示结肠炎伴糜烂，都是可能引起口服万古霉素全身吸收的因素。

美国传染病学学会(IDSA)和卫生保健流行病学会(SHEA)最新发布的《成人和儿童艰难梭菌感染的临床实践指南》也建议在应用高剂量万古霉素或合并有肾功能不全或肠道损伤的情况下，应监测万古霉素血药浓度，有利于及早发现是否存在万古霉素体内蓄积[19]。近年来，临床上艰难梭菌感染发生率和感染严重程度呈上升趋势，口服万古霉素在临床的应用也越来越广泛，由口服万古霉素导致的全身性不良反应发生率也可能随之增加[20]。临床上口服万古霉素出现皮疹等不良反应且无法耐受的患者，一方面可选择接受万古霉素脱敏治疗，治疗成功后继续口服万古霉素抗艰难梭菌感染，该法已有治疗成功的案例报道[21]；另一方面也可选择其他药物(甲硝唑、非达霉素、利福昔明、替加环素)治疗，或考虑接受粪菌移植术[19，22]。

有研究表明尽管粪便中万古霉素的水平与口服给药剂量成正比，但却远高于艰难梭菌的最低抑菌浓度(MIC)，即便临床减小剂量，多数情况下肠道药物浓度仍可达到MIC要求，从而继续发挥抗艰难梭菌感染作用[23]。因此对临床口服万古霉素治疗CDI的患者实施药学监护时，尤其是合并有高风险因素包括高剂量(>500 mg/d)、长疗程(>10 d)、重度CDI、接受ICU监护、严重胃肠道炎症、经直肠给药、肌酐清除率≤50 mL/min、接受血液透析、长期禁食和持续腹泻的患者，需高度警惕可能出现与静脉给药类似的全身性不良反应，并建议临床尽早开展血药浓度监测，及时调整给药剂量，降低发生全身性不良反应的风险。对于不能耐受万古霉素不良反应的患者可接受脱敏治疗，或选择甲硝唑、非达霉素、利福昔明、替加环素等药物替代治疗，病情较重的患者还可考虑粪菌移植术。