晚期非小细胞肺癌化疗疗效与治疗前中性粒细胞/淋巴细胞比值的关系

曹宇华 吕艳茹 蒿艳蓉 莫晓云 冯国生 黄 露 陈晓丹高 珊陆 水

1.广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心化疗一区，广西南宁 530021；2.广西壮族自治区人民医院临床科研部，广西南宁 530021

根据2019 年1 月我国癌症中心发布的全国癌症最新统计数据显示，恶性肿瘤严重威胁中国居民健康。2015 年恶性肿瘤发病约392.9 万人，死亡约233.8 万人；而肺癌在我国死亡率及发病率均居于首位，2015 年我国肺癌发病率为57.26/10 万，死亡率为45.87/10 万[1]。约80%肺癌患者系非小细胞肺癌（NSCLC），约75%的NSCLC 患者就诊时已属中晚期，无法进行手术[2-3]。随着对NSCLC 发病机制的深入研究，新的治疗药物不断涌现，晚期NSCLC 的治疗方法有诸如化学治疗、分子靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等，但整体预后仍未达到理想水平，5 年的总生存率不到10%[4]。目前，慢性炎症与肿瘤发生发展的关系是肿瘤领域研究的热门问题之一，在肿瘤发展过程中炎症起到了重要作用[5-6]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是评估人体免疫功能的重要血液指标，其反映了机体的炎症水平。NLR 与肿瘤的预后相关，在肺癌[7-8]、结直肠癌[9]、乳腺癌[10-11]、胃癌[12-14]、鼻咽癌[15-16]中都有报道。此外，NLR还与NSCLC 的不同治疗方案的治疗效果和预后具一定的相关性[17-20]，但研究的样本数均较少。本研究旨在探讨NLR 与晚期NSCLC 患者化疗效果的相关性，了解外周血NLR 是否能作为NSCLC 进展期及晚期患者治疗效果的预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016 年1 月—2020 年1 月广西壮族自治区人民医院（以下简称“我院”）临床肿瘤中心化疗病区确诊的不能手术的ⅢB 期和Ⅳ期NSCLC 患者80 例为研究对象。入组标准：①经细胞学或组织病理学确诊为NSCLC；②根据第7 版国际肺癌分期[21]标准，入组患者的分期为ⅢB 期和Ⅳ期；③具有完善的可评价的影像学资料；④根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）制定的简化活动状态评分表，评分≤2 分；⑤预计生存期＞6 个月。排除标准：①近2 周内使用激素或是重组人粒细胞刺激因子；②患第二种肿瘤或血液肿瘤；③既往经过任何放化疗或靶向治疗；④存在急慢性感染。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 临床病例收集

收集患者确诊时的相关资料：①临床资料，包括年龄、吸烟状态、性别、ECOG 评分、肿瘤分期、病理类型等；②肿瘤治疗资料，包括治疗方案、治疗12 周后疗效评价、治疗过程中的相关影像学资料；③治疗前1 周内血常规中白细胞、中性粒细细胞、淋巴细胞水平。

1.3 NLR 定义及纳入研究的变量

患者在接受化疗前采集外周血进行血常规检查。外周血NLR 定义为中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值。

1.4 疗效评价标准

近期疗效依照实体瘤疗效评价标准1.1 版[22]。完全缓解（complete response，CR）指所有非淋巴结靶病灶消失，即非淋巴结靶病灶直径总和为0 mm，所有淋巴结靶病灶的短轴必须缩小至＜10 mm；部分缓解（partial response，PR）指肿瘤总负荷评估（sum diameters，SOD）与基线SOD 比较降低至少30%；疾病稳定（stable disease，SD）指以SOD 最小值作为参照，靶病灶增大也不足以符合PR；疾病进展（progressive disease，PD）指靶病灶SOD 与最小值SOD 比较至少增加20%，SOD 还必须确保绝对值增加至少5 mm。依据治疗效果将患者分为疗效应答组（CR+PR）和疗效无应答组（SD+PD）。

1.5 影像学检查方法

采用Philips 128 排螺旋计算机断层扫描术（CT），选择容积扫描方式，层厚5 mm，采用骨算法和软组织算法重组。增强扫描采取静脉团注方式，使用非离子型对比剂泛影葡胺80～100 mL，增强扫描时间为延迟55 s。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 对所得数据进行统计分析，计数资料采用χ2检验，采用百分率表示；采用二分类logistic 回归模型进行多因素分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

入组的NSCLC 患者年龄31～77 岁，平均（55.5±10.6）岁；NLR 1.37～7.25，中位数为3.3。化疗后疗效应答组27 例（33.8%），疗效无应答组53 例（66.2%）。

2.2 影响化疗效果的单因素分析

单因素分析结果发现，两组NLR 比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组年龄、性别、ECOG 评分、吸烟状态、分期、病理类型比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 影响化疗效果的单因素分析（例）

2.3 影响化疗效果的多因素分析

将上述单因素分析影响因素中接近有统计学意义的2 个因素（分期、NLR）进入非条件二分类logistic回归分析，赋值信息：1=NLR≤3.30，2=NLR＞3.30；1=ⅢB 期，2=Ⅳ期；1=疗效应答，2=疗效无应答。结果显示，NLR：β 回归系数为1.208，Wald χ2值为5.714，相对危险度（OR）值为3.347（1.243～9.010），P=0.017，为影响化疗效果的独立危险因素。

3 讨论

自从Ietomi[23]于1990 年首次提出了NLR 可能与肿瘤的预后相关。随后的研究证实，肿瘤浸润、侵袭、转移及预后与全身炎症反应密切相关[6]。近年最新的研究结果显示，NLR 与NSCLC 不同治疗方案的生存和预后具有相关性。Ono 等[17]对19 号外显子和21 号外显子L858R 突变的晚期NSCLC 患者的研究显示，低NLR 的患者与高NLR 的患者比较，有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（PFS：15.7 个月比6.7 个月，OS：37.6 个月比19.2 个月），体能状况评分、NLR 是OS 的独立预测因子。Phan 等[18]的研究同样证实NLR 是使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期NSCLC 患者的PFS 和OS 的独立预测因子。Liu 等[24]对44 例进展和转移的接受免疫检查点抑制剂的NSCLC 患者进行的研究显示，低NLR 的患者较高NLR 的患者具有更长的PFS[风险比（HR）=0.46，95%CI=0.22～0.99，P=0.048]和OS（HR=0.20，95%CI=0.06～0.62，P=0.002），NLR 是一个预测晚期NSCLC治疗效果的有潜力的预测指标。易福梅等[20]的研究结果显示，NLR 在化疗2 周期后显著下降；化疗2 周期后的NLR 与一线化疗短期治疗效果显著相关（P ＜0.05）；PD 组患者2 周期化疗后高NLR 的PD 比例为100%，明显比PR 和SD 组高（P ＜0.05）；NSCLC 患者的预后与化疗前NLR 显著相关，一线治疗效果与化疗后NLR 显著相关。乔建兵等[25]的研究结果显示，针对晚期NSCLC 患者经含铂治疗后，低NLR 患者的客观缓解率、疾病控制率和PFS 均高于高NLR 患者（P ＜0.05）。提示低NLR 的晚期NSCLC 患者均可获得相对好的治疗效果和预后，NLR 是一个有潜力的治疗效果预测指标，但各项研究样本量均较小，且各项研究结论都各有差异。

本研究结果显示，疗效应答组和疗效无应答组NLR比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。其与年龄、性别、ECOG 评分、吸烟状态、分期、病理类型无关（P ＞0.05）。多因素回归分析显示，NLR 为影响化疗效果的独立因素。本研究尚存不足之处，样本例数较少，需进行多中心的大样本临床研究证实。

综上所述，NLR 是影响进展期和晚期NSCLC 患者化疗效果的高危因素，化疗前检测NLR 在进展期及晚期NSCLC 患者化疗效果预测中具有一定临床价值。在实际医疗工作中，血液的常规检测作为必须的检测项目之一，具有操作简单和价格低廉的优点。因此，利用外周血NLR 作为NSCLC 患者的治疗效果预测指标，既降低了患者的医疗费用，也增加了对NSCLC患者化疗效果预测的精准性，未来在临床工作中，有望得到应用和推广。