GnRH-a 联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的meta 分析

杨新春 刘子康 李寒宇 戴泽琦 鲍美如 孙伟伟 赵瑞华

中国中医科学院广安门医院妇科，北京 100053

子宫腺肌病（AM）指子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，导致病灶周边子宫平滑肌细胞增生和肥大，形成弥漫性或局限性病变[1-2]，发病率为5%～70%[3]，40 岁以上患者为70%～80%[4]，以子宫体积增大、痛经、月经量多等为主要临床表现，严重影响患者的生活质量。由于保守性手术后妊娠子宫破裂的风险及患者保留子宫的意愿，药物治疗优势突显。鉴于口服避孕药对40 岁以上患者的血栓风险，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）引起的低雌激素症状及骨质丢失，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）脱落及导致的阴道淋漓出血[5]，提高有效率兼降低LNG-IUS 脱环率的联合治疗手段为临床亟需。本研究对GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗AM 的有效性及安全性进行meta 分析，旨在为临床治疗AM 合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：GnRH-a 联合LNG-IUS治疗AM 的随机对照试验（RCT），语种为中英文。②研究对象：符合《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]中AM诊断标准的患者。③干预措施：试验组为GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗；对照组为LNG-IUS 治疗。④结局指标：子宫体积、脱环率、阴道不规则出血率、总有效率。

1.1.2 排除标准 ①试验组不符合GnRH-a 疗程结束后放置LNG-IUS 的文献；②采取手术治疗；③随访时长不明确；④无法提取结局指标数据；⑤重复发表文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、Web of Science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库，检索时限从建库至2020 年4 月。中文检索词：子宫腺肌病、左炔诺孕酮、促性腺激素释放激素等；英文检索词：adenomyosis、levonorgestrel-releasing intrauterine system、gonadotropin-releasing hormone、GnRH$等。

1.3 资料提取及文献质量评价

2 名研究者独立筛选、提取、交叉核对资料，意见不一时由第3 位研究者裁决。提取内容包括纳入研究的基本信息、偏倚风险评价要素、干预措施及结局指标。采用Cochrane 手册6.0 版推荐的RCT 偏倚风险评估工具[7]进行评估。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（RR）、连续型变量采用均数差（MD）表示，计算95%CI。若各研究间无显著异质性（I2＜50%，P ＞0.1），使用固定效应模型进行meta 分析；反之，查找异质性原因，进行亚组分析或敏感性分析；若排除明显的临床异质性或方法学异质性，使用随机效应模型分析。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究最终纳入11 篇[8-18]文献，中文文献11 篇。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本信息

纳入试验组421 例，对照组424 例。见表1。

2.3 质量评价结果

纳入研究中，5 篇[9-10,13,15,18]采用随机数字表法，1 篇[16]采用住院日单双号，其余仅文字提到随机；均未实施盲法；均无失访数据；均未报道研究方案。见图2。

2.4 meta 分析结果

2.4.1 两组子宫体积比较 10 篇[8-16,18]研究比较了子宫体积。异质性检验结果I2=98%，P ＜0.000 01，故使用随机效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组子宫体积小于对照组（MD=-34.35，95%CI：-48.47，-20.23，P ＜0.000 01）。见图3A。

表1 纳入研究的基本信息

图2 纳入研究Cochrane 偏倚风险图

按治疗前子宫体积（剔除1 篇[16]未标明者）分为＜250 cm3亚组和≥250 cm3亚组，并采用随机效应模型进行亚组分析。结果显示：＜250 cm3亚组中试验组子宫体积小于对照组（MD=-23.87，95%CI：-27.54，-20.20，P ＜0.000 01）；≥250 cm3亚组中试验组子宫体积小于对照组（MD=-42.55，95%CI：-66.20，-18.90，P=0.0004）。见图3B。

2.2.2 两组脱环率比较 9 篇[8-10,12-17]研究比较了脱环率。异质性检验结果I2=0%，P=1.00，故使用固定效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组脱环率低于对照组（RR=0.21，95%CI：0.11，0.40，P ＜0.000 01）。见图4。

2.2.3 两组阴道不规则出血率比较 7 篇[8-10,13,16-18]研究比较了阴道不规则出血率。异质性检验结果I2=0%，P=0.46，故使用固定效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组阴道不规则出血率低于对照组（RR=0.23，95%CI：0.14，0.40，P ＜0.000 01）。见图5。

2.2.4 两组总有效率比较 4 篇[10-11,13,18]研究比较了总有效率。异质性检验结果I2=0%，P=0.94，故使用固定效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组（RR=1.23，95%CI：1.13，1.34，P ＜0.000 01）。见图6。

2.3 敏感性分析及发表偏倚

逐一剔除各个研究进行敏感性分析，meta 分析结果没有发生方向性改变，提示结果比较稳定。依据子宫体积结局指标绘制漏斗图，进行发表偏倚检验，显示各研究点分布不对称，见图7，提示可能存在发表偏倚。

图3 两组子宫体积比较meta 分析

图4 两组脱环率比较meta 分析

图5 两组阴道不规则出血率比较meta 分析

图6 两组总有效率比较meta 分析

图7 两组子宫体积漏斗图

3 讨论

AM 作为一种慢性病，需要长期进行药物管理[19]。GnRH-a 对GnRH 受体有较高的亲和力，可在短时间内促进黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放后又持续抑制垂体分泌LH 及FSH，导致体内低雌激素状态，异位内膜萎缩。研究显示[20]，GnRH-a 对AM 相关疼痛、月经量多疗效确切，且能有效缩小子宫体积。临床对于子宫体积较大或伴有贫血的AM患者在手术前后常使用GnRH-a 进行预处理及巩固治疗[5]。由于其可致低雌激素症状及骨质丢失，故不建议使用超过6 个周期以上。LNG-IUS 治疗AM 疗效确切[21]。荟萃分析显示[22]，LNG-IUS 可有效降低AM 患者症状严重程度、缩小子宫体积。但有研究指出[23]，约1/3 的患者可能因曼月乐环脱落或治疗无效而需要接受进一步治疗。因此，联合用药可综合优势、弥补劣势。Zhang 等[24]研究指出在放置LNG-IUS前给予GnRH-a治疗可有效减少脱环率及月经量、减轻疼痛，使患者免于手术治疗。李晓红等[25]对40 例子宫内膜异位症患者研究发现，GnRH-a 可有效改善LNG-IUS 导致的阴道不规则出血。本研究结果亦显示，GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗AM 可有效降低脱环率和阴道不规则出血率。

本研究结局指标中子宫体积≥250 cm3亚组（I2=99%，P ＜0.000 01），提示存在高度异质性。分析异质性来源，可能是由于放置LNG-IUS 的时间及GnRH-a疗程不统一所致。本研究的局限性：①纳入研究的用药方案、随访时长不完全一致，可能导致临床异质性；②纳入患者病情程度可能不同，导致异质性增大；③纳入文献质量偏低，可能会降低研究结果内部的真实性；④纳入文献数量较少且均在中国进行，可能存在发表偏倚。

综上所述，GnRH-a 联合LNG-IUS 可有效缩小子宫体积，降低脱环率及阴道不规则出血率，提高总有效率。鉴于纳入研究质量和数量的限制，仍需更多高质量、大规模的试验进一步验证上述结论，为GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗AM 提供有力的证据。