先天性心脏病合并不同程度肺动脉高压患儿手术前后血浆脑钠肽前体的变化

郭俊晓 任 杰 张玉龙 刘志平

内蒙古医科大学附属医院心脏大血管外科，内蒙古呼和浩特 100050

先天性心脏病主要指胚胎在发育过程中心脏及大血管等结构存在发育异常问题[1-3]，其中左向右分流型先天性心脏病最多。左向右分流型先心病患儿肺动脉高压（PAH）进展较缓慢，85%～90%患儿可存活到成年[4]。但如果不及时治疗，肺动脉压力逐渐增高，进展为重度PAH，最后发展到完全右向左分流，这时PAH 不会因心脏手术而出现肺动脉压的下降，而是在手术过程中会诱发肺动脉高压危象、患儿严重死亡，存活患儿术后肺动脉压力仍为阻力型，肺血管已发生不可逆病变，纠正CHD 后PAH 不会下降，继续恶化，手术风险增加，严重影响患儿生命最终失去手术机会[5]。PAH 是先天性心脏病的严重并发症之一，其死亡率及致残率较高，PAH 的持续升高严重地影响患儿的生存和生活质量[6]。目前常规评估肺动脉压力采用经胸超声心动图，但由于心脏彩超评估肺动脉压力受患儿体型及配合程度及测试者手法及体外等多种人为因素的影响，判断肺动脉压力的高低存在一定的误差。先天性心脏病最初伴有的PAH 为动力型，在全麻体外循环下修补及矫正畸形或介入封堵治疗后，由于动力型PAH，肺血管尚未发生严重疾病，纠正CHD 后肺动脉压力会逐渐下降、部分患儿肺动脉压力会接近正常，恢复至正常儿童；然而如果不进行任何治疗患儿病情会恶化继续进展逐渐进展为阻力型PAH，这时手术或介入治疗PAH 不会因原发心脏畸形疾病矫正而出现下降，反而会形成不可逆型PAH。因此，术前采取何种方式能够准确评价PAH 特别重要。目前诊断及评估PAH 准确性最好的检查手段及金标准是右心导管检查术[7]，右心导管检查是确定先天性心脏病合并肺动脉高压患儿PAH 程度，尤其是评价PAH 性质以判断手术适应证和评估心功能状态的可靠方法之一。近年来，随着人们对血浆脑钠肽前体（NT-proBNP）与慢性阻塞性肺疾病导致PAH 关系的研究的重视，认为血浆NT-proBNP 与PAH 明显相关。Hori 等[8]研究发现血浆NT-proBNP 水平可作为PAH 死亡率增高的一个估测指标，认为血清NT-proBNP水平越高则PAH程度就越重，患者死亡的基率就会增高。Quezada-Loaiza 等[9]研究也证实室间隔缺损合并PAH 的患者血浆NT-proBNP 水平显著高于无PAH患者。该临床数据研究比较手术前后不同时期血浆NT-proBNP 水平在先天性心脏病合并不同程度PAH患儿中的浓度水平，为今后临床掌握及综合评估手术机会及预后提供重要的临床理论数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015 年1 月—2018 年1 月就诊于内蒙古医科大学附属医院（以下简称“我院”）诊治的先天性心脏病患儿60 例。纳入标准：入选患儿均为单纯室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭左向右分流型先天性心脏病，并经体格检查、X 线胸片、心电图、心脏彩超诊断。排除原发性PAH 合并其他畸形、血液内分泌、代谢系统疾病、遗传性肺部疾病及结缔组织疾病、心肌疾病及肺部其他疾病。男33 例，女27 例；年龄3.0～10.5 岁；室间隔缺损27 例，房间隔缺损21 例，动脉导管未闭12 例。根据肺动脉压力分为四组，其中无PAH 组16 例，其中男9 例，女7 例；年龄3.0～10.5 岁，平均（6.25±2.29）岁。轻度PAH 组16 例，其中男8 例，女8 例；年龄3.2～10.0 岁，平均（6.21±2.31）岁。中度PAH 组14 例，其中男7 例，女7 例；年龄3.2～10.5岁，平均（6.30±2.72）岁。重度PAH 组14 例，其中男7 例，女7 例；年龄3.3～10.0 岁，平均（6.43±2.41）岁。四组患者在年龄、性别方面比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 PAH 的诊断与分级

PAH 的诊断与分级采用经胸心脏彩超估测肺动脉收缩压（PASP）即三尖瓣反流法，根据三尖瓣反流速度估测跨瓣压差，＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定义为PAH[10]；轻度PAH：30 mmHg～＜40 mmHg；中度PAH：40 mmHg～＜70 mmHg；重度PAH：PASP≥70 mmHg。

1.3 方法

认真详细病史采集及体格检查，术前血尿便常规检查、血生化检查及胸部心脏三维片、12 导联心电图、心脏彩超检查，测定方法：于入院清晨空腹及术后第7 天采集外周静脉血4 mL，试管中加EDTAA 或肝素抗凝，3 d 内25℃离心分离血浆，采用酶联免疫吸附法测定血浆NT-proBNP 浓度。试剂盒生产商罗氏诊断产品（上海）有限公司，货号：04842464190。

1.4 统计学方法

采用SAS 12.0 软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，多组比较采用方差分析，组内比较采用t 检验。计数资料以例数表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

四组术前、术后NT-proBNP 水平整体比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。其中无PAH 组与轻度PAH组患儿血浆NT-proBNP 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；重度、中度PAH 组血浆NT-proBNP 水平高于无PAH 组与轻度PAH 组患儿比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；重度PAH 组血浆NT-proBNP 水平高于中度PAH 组患儿，差异有统计学意义（P ＜0.05）。术后轻度PAH 组NT-proBNP 水平高于术前，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 不同程度PAH 先天性心脏病患儿手术前后血浆NT-proBNP 水平比较（pg/mL，）

表1 不同程度PAH 先天性心脏病患儿手术前后血浆NT-proBNP 水平比较（pg/mL，）

注：与无PAH 组同期比较，aP ＜0.05；与轻度PAH 组同期比较，bP ＜0.05；与中度PAH 组同期比较，cP ＜0.05；与同组术前比较，dP <0.05。NT-proBNP：脑钠肽前体

3 讨论

PAH 是先天性心脏病的常见并发症[11]，尤其是大缺损，如不及时手术治疗，晚期均可出现PAH，大量患者因PAH 而失去手术机会，导致生活质量和存活时间严重受损[12]。因此，对于先天性心脏合并PAH 术前对PAH 的估测十分显赫。现在我国临床上诊断和估测先天性心脏病合并PAH 的肺动脉压力主要检测方法有经胸心脏彩超及右心导管术，由于超声心动图评估先天性心脏病合并PAH 时是根据心脏彩超检测过程中的一系列数据粗略的计算而得到的数据，同时受检测这些人为影响因素及患儿声窗等多方面因素影响，这就使超声心电图对PAH的诊断存在一定的误差，使诊断不够准确，给术者术中造成一定困难，甚至带来灾难性的后果。虽然右心导管检查是检测先天性心脏病合并PAH 的金标准，但因为该检测手段是一种有创性检查，手术时患儿不能配合需要麻醉等，手术操作过程存在一定损伤及风险、严重会危及患儿生命，同时患儿及家属在签字过程中不能随意接受该检查，使临床不能常规开展此项检查。但是目前应用血液生化指标诊断先天性心脏病合并PAH 和评估PAH 的性质指标研究较少，目前NT-proBNP大多数研究局限在PAH 形成中的作用，但在CHD 合并PAH 形成过程中术前及术后的研究甚少[13]。外科手术是治疗先天性心脏病的主要手段，手术需要进行全身麻醉、气管插管呼吸机辅助呼吸机械通气等方式，体外循环，心脏手术操作复杂，影响因素多；结束体外循环后，麻醉医生还需继续使用血管活性药物等维持患儿的生命体征。因此，在手术治疗过程中对患儿手术前后肺动脉压力、心肺功能的综合评估十分重要[14-16]。BNP 主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，主要来源于心室。NT-proBNP 与BNP 具有相同的生物来源、同源释放[17]，半衰期长，不受患儿体位及运动状况的影响，生物学稳定性好，更加普遍在慢性心力衰竭诊断中受到重视，以及不同类型的PAH 的预后评估等[18]。脑钠素又名脑利尿钠肽，其在成人心血管领域的应用发展迅速，国际指南[19-21]中将BNP 选定为成人心脏病患者诊断、治疗和预后的首选生物学标志物，为心脏病患者的病情评估提供了可靠的客观指标，在CHD 患儿领域的相关研究仍较欠缺。NT-proBNP 主要由心室肌分泌，不仅是评价心力衰竭及其严重程度的生化指标，也是评估PAH 预后和右心功能不全的重要指标之一[22-23]。从心脏合成的proBNP 在释放到血液之前被分解为NT-proBNP 与BNP，NT-proBNP 的半衰期更长，更稳定[24]。在一项研究中发现[25]，PAH 患者血浆NT-proBNP 与BNP 的浓度均与肺动脉压力相关，并且前者评价效果优于后者。CHD 存在大量左向右分流，肺血流量增多，引起肺血管内皮细胞增生，肺血管阻力增加，最终导致PAH、心室合成及分泌NT-proBNP增加。因此，血浆NT-proBNP 可作为一种评估CHD继发性PAH 的生物学标记[26]。目前临床上对于血浆NT-proBNP 在CHD 合并PAH 形成中的变化研究尚少。该实验通过比较CHD 合并不同程度PAH 术前与术后NT-proBNP 水平变化来评估PAH 程度为临床治疗提供指导依据。

上述临床统计结果发现，随着PAH 的进一步加重，患儿血清NT-proBNP 水平会逐渐升高，提示血请NT-proBNP 可作为评估PAH 程度和性质的一项临床生化检测指标。Cantinotti 等[27]研究发现，CHD 患儿由于心脏内部解剖结构的不完整性，易导致心室容量和压力负荷的增加，从而出现对心室壁不同程度的牵拉，会诱发心肌细胞分泌NT-proBNP。临床生化指标显示血清NT-proBNP 与CK-MB、CTnT 呈正相关；进一步认为血清NT-proBNP 水平亦可作为CHD 合并PAH 的程度提供一定的理论依据。本研究结果显示：先天性心脏病患儿血清生物学指标检测NT-proBNP数值显示重度PAH 组＞中度PAH 组＞轻度PAH 组＞正常PAH 组，血浆NT-proBNP 水平在术前及术后随先天性心脏病合并PASP 的程度增高而升高，提示先天性心脏病血浆NT-proBNP 的分泌与PAH 压力程度存在一定联系。相关研究[28-29]报道先天性心脏病患儿血浆BNP 及NT-proBNP 血清浓度较正常健康患儿高，恰好与该临床数据分析一致，患儿血清生物学指标NT-proBNP 数值水平与PAH 严重程度呈一定的关联性，有助于早期干预治疗，防止病情进展。提示血浆NT-proBNP 生物学浓度对于先天性心脏病合并不同程度的PAH 患儿有一个极具价值的生物学指标。

综上所述，手术前后血浆生物学指标NT-proBNP在左向右分流型先天性心脏病合并PAH 中的血清浓度与PAH 的程度及性质相关，可以及时有效地对患儿先天性心脏病进行早期干预及治疗，避免延迟对患儿心脏畸形进行早期干预及治疗，同时由于该检测费用低廉便于患者接受、检验手段简单、生物学性质稳定、只需要静脉采空腹血即可、检测结果可靠，在评价左向右分流型先天性心脏病合并PAH 患儿的治疗决策及手术时机、最终手术结果等方面已受到许多临床医生的重视，在临床领域应用越来越广泛，不失作为一项评价PAH 有益的生物学指标，为临床医学应用提供一定临床价值及贡献。