基于“脑肠菌轴”的中药调节胃肠功能的研究进展

刘翠，贺倩，王婷，孙静莹，万军，周霞

（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）

现代生活节奏加快，胃肠疾病的患病率也呈逐年上升趋势。摄取、消化食物，吸收营养物质并排泄废物是胃肠道的基本生理功能，若人体受到饮食、精神等不良因素的刺激，则很易引起胃肠功能失调，临床表现为消化不良、恶心、呕吐、食欲减退、腹胀腹痛、便秘或腹泻等[1⁃2]。胃肠功能与人们生命健康联系紧密，胃肠疾病对正常生活造成严重困扰。目前对于胃肠疾病的治疗，西医多从相关促胃动力药或进行手术等方面进行治疗，但存在治疗方法和用药比较单一且安全性不高、副作用大易复发且多伴后遗症等问题，疗效不甚令人满意[3]。而中医药临床应用疗效可靠、不良反应少，近年来在胃肠道疾病的治疗胃肠动力相关疾病方面有着独特优势，但其尚不明确的作用机制极大限制了中药现代化、国际化和产业化。

当前肠道微生物的研究已成为生物医学领域的热点之一，主要集中在其对维持人体肠道正常的生理和免疫等方面的作用，以及作为人体神经行为的调节器的作用。肠道微生物的改变或失调与所有主要的慢性肠道疾病都有关，包括炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和乳糜泻(CD)等[4⁃6]。

国内外学者通过实验研究发现治疗胃肠疾病的作用机制涉及对胃肠道神经递质、脑⁃肠肽、Cajal间质细胞、胃肠电活动及信号通路的调节。随着神经胃肠病学和多组学技术的不断发展，脑肠轴和肠道菌群的研究成为中药作用机制研究的热点和新途径。人们对脑、胃肠与微生物群之间相关性的研究越来越深入，对于中药治疗胃肠疾病方向的研究也取得了许多新的进展。本文通过对中药调控“脑肠菌轴”改善胃肠功能的实验结果进行整理和分析，为进一步研究治疗胃肠疾病类中药作用机制提供参考。

1 脑-肠-菌轴

1.1 脑肠轴

“脑肠轴”被称作是人类的“第二大脑”，是中枢神经系统与胃肠道之间通过神经、内分泌、免疫等多个方面进行双向调节的信号传导通路[7]。对胃肠道的调控主要通过中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（HPA）、肠道内神经系统（ENS）的相互作用来实现。中枢神经、自主神经和肠神经能调控神经和内分泌细胞，分泌激素和神经递质等脑肠肽，兴奋或抑制胃肠靶细胞或效应细胞，引起胃肠平滑肌运动，下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（HPA）轴也对胃肠功能进行整体调节，形成上下双向调节环路[8]。脑肠肽是由CNS、ENS和胃肠道内分泌细胞所分泌的一类小分子多肽物质，是脑肠轴各通路作用的物质基础，同时也是脑肠轴的重点作用靶点，因此对胃肠功能的调节极为关键[9]。脑肠肽既存在于胃肠道也存在于脑组织中，同时具有神经递质和神经激素两种作用，是脑肠轴双向调节的媒介[10⁃11]，对胃肠运动起着关键作用。脑肠肽种类繁多，兴奋性脑肠肽主要包括胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、Ghrelin等，其主要作用是促进胃肠平滑肌收缩，推动胃肠道蠕动速度，从而促进胃肠动力；抑制性脑肠肽主要包括血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）等，其主要作用是抑制胃排空和肠道内容物的转运；其他脑肠肽还包括P物质（substance P,SP）、5⁃羟色胺（5⁃HT）、一氧化氮（NO）等，都与胃肠运动存在密切联系[12]。

1.2 肠道菌群

肠道中聚集着大量的肠道菌群[13]，成年人体内约有100万亿个细菌，其中80%存在于肠道。肠道菌群是肠道功能的重要组成部分，肠道细菌具有维持宿主肠道微生态平衡、调节肠道动力、提高免疫功能、影响营养物质的吸收等多种重要的生理功能，并通过抑制病原体生长、产生有益代谢产物、分泌毒素影响人体健康[14⁃15]。正常的肠道菌群主要由厌氧菌组成，其数量是需氧菌和兼性厌氧菌总数的100～1 000倍[16]。目前，已发现胃肠道至少包含9个细菌门，而肠道菌群主要由6个门的细菌：厚壁菌门（Fir micutes）、拟杆菌门（Bacteroid etes）、放线菌门（Acti⁃nob act eria）梭杆菌门（Fusobacter i a）、变形菌门（Pr oteobac⁃t eria）和Verr ucomicrobia菌门组成[17]。菌群中的98%可归入以下4门：厚壁菌门（64%）、拟杆菌门（23%）、变形菌门（18%）和放线菌门(3%）[18]。然而在某些因素的刺激下，宿主与肠道菌群的平衡状态被打破，导致肠道菌群失调继而引发疾病[19]。

1.3 脑肠菌轴

脑肠轴的概念起源于胃肠道的内分泌学领域和消化性的激素调节的发现[20]。从那时起，脑⁃肠轴已经被证明可以维持胃肠功能、食欲、体重调节等几个系统的动态平衡[21]。传统的脑肠轴概念不能完全概括胃肠道健康维持或病理作用机制。最早发现肠道微生物对大脑功能起作用是泻药和口服抗生素对肝性脑病患者的有益作用[22]。肠道微生物作为脑⁃肠轴中一个相对较新的参与者，考虑其作为该系统中重要的调节器之一是合乎逻辑的。

胃肠道腺体、免疫细胞在以上神经调控作用下分泌胃肠激素、细胞因子，改变肠道环境，致使肠道菌群组成及功能变化。肠道菌群变化反过来可通过神经途径（神经递质）、免疫途径（细胞因子）和神经内分泌途径（激素）[23⁃24]等多种方式影响神经系统和胃肠功能的改变，所以肠道菌群与传统的脑肠轴发生复杂的交互调控关系，即产生“脑 肠 菌 轴”（Brain⁃gut⁃microbiota axis，BGMA）概念[25⁃26]。脑肠菌轴由脑肠轴、相关内分泌和免疫系统，肠道菌群构成，各成分相互作用，构成复杂的反馈性网络，整合与协同胃肠道生理功能与病理过程。

2 中药通过“脑肠菌轴”调节胃肠功能

在中医理论中胃肠疾病一般多归于“胃脘痛”“痞满”“积聚”等，数千年临床表明，中医药辨证施治治疗胃肠疾病具有独特的治疗作用和防治疗效，同时还能减轻甚至消除西药毒副反应的发生。中药单方及复方可使过度抑制或者亢进的胃肠功能恢复至正常状态，调节胃肠功能的同时，也对整个机体的其他脏腑功能起到良好的调节作用。其多以口服的形式进入体内直接作用于胃肠道，并通过脑肠轴进行对机体的调节，在小肠内与肠道菌群相互作用，肠道菌群参与中药有效成分的吸收、代谢和转化[27]，对胃肠疾病等的治疗具有积极的临床意义。

2.1 调节脑肠肽

2.1.1 对胃动素的影响

胃动素是促进胃肠运动的激素，在1973年由Brown等[28]首次发现，其主要的产生部位在小肠，参与食物摄入的调节[29]。胃动素的血浆浓度在消化期间波动，刺激胃窦和胃底部收缩运动，促进胃肠平滑肌收缩，并调节移行性复合运动(MMC)[30]。Niu等[31]高剂量山楂籽乙酸乙酯提取物可使糖尿病性胃轻瘫大鼠血浆MOT、GAS恢复至正常水平，与正常对照组比较无统计学差异,提示山楂籽乙酸乙酯提取物能有效调节血浆MOT、GAS等胃肠道激素而发挥促进糖尿病性胃轻瘫大鼠胃肠动力作用。

2.1.2 对胃泌素的影响

作为最早发现的胃肠肽，胃泌素在胃酸分泌、胰酶释放、胆囊排空、肠道运动和能量稳态等消化过程中发挥重要作用[32⁃33]。胃泌素作为经典的肠道激素和强效神经递质，广泛分布于胃肠道、中枢神经系统和周围神经元[34⁃35]。Wang等[36]研究左金丸对慢性不可预测轻度应激(CUMS)大鼠胃肠功能和抑郁行为的影响，发现左金丸能显著缓解CUMS引起的GAS和MOT含量的下降，并具有抗抑郁和胃肠调节的作用，提示左金丸的双向调节作用可能部分由脑⁃肠轴介导。

2.1.3 对胃饥饿素的影响

胃饥饿素于1999年发现[37]，是由28种氨基酸组成的肽，主要由胃底的肠内分泌细胞产生，是目前已知的唯一一种促食欲或刺激食欲的肠激素，具有调节胃肠动力，控制胃酸分泌和保护胃黏膜的作用[38]。Zhu等[39]研究枳壳低、高剂量煎剂对功能性消化不良大鼠的影响，采用半饥饿法、减尾法、刺激法、疲劳强迫运动法建立FD大鼠模型，比较各组间胃饥饿素的变化，显示低剂量麸炒枳壳可使VIP表达降低而使胃肠运动增强。

2.1.4 对血管活性肠肽的影响

血管活性肠肽是1970年首次发现的一种28个残基的氨基酸肽，最初从猪十二指肠中分离得到[40]。VIP在胃肠道、免疫系统、内分泌系统、中枢和外周神经系统等多个器官系统的研究中发挥了众多重要作用，特别是在胃肠道内，通过抑制胃泌素的释放来抑制胃酸的分泌，且对各种炎症性疾病如IBD有治疗潜力[41]。Gan等[42]研究广藿香油对5⁃fu诱导的肠黏膜炎的保护作用中，大鼠小肠组织蛋白免疫印迹分析显示，广藿香油对VIP的表达呈剂量依赖性抑制，并通过VIP⁃cAMP⁃PKA通路调节肠内水的运输加速肠黏膜炎愈合，改善大鼠的体质量减轻、食欲不振、腹泻等症状。Qiu等[43]研究在术桔和胃颗粒对反流性食管炎模型大鼠的治疗作用中，采用ELISA试剂盒检测反流性食管炎模型大鼠血清中血管活性肠肽(VIP)水平，结果显示接受术桔和胃颗粒治疗的大鼠血清中VIP激素水平明显降低。

2.1.5 对生长抑素的影响

生长抑素于1973年首次从绵羊下丘脑中分离出来，作为一种抑制生长激素释放的因子[44]。生长抑素是参与调节胃肠道功能的重要神经因子，可抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制迁移的肌电复合体和胃肠蠕动[45]。Xue等[46]研究苍术麸炒前后作用于脾虚大鼠的差异，血清酶联免疫吸附试验和小肠组织逆转录聚合酶链反应显示SS及其mRNA表达水平显著升高，麸炒组苍术对SS水平的调节作用明显优于生苍术组，且苍术的疗效部分归因于消化酶活性和胃肠激素水平的改变。Zhao等[47]研究消胀贴对肝硬化大鼠机体胃肠激素功能障碍的调节作用，采用放射免疫法测定肝硬化腹水模型大鼠血清SS水平，结果显示经消胀贴干预后，SS水平显著降低，表明改善胃肠道激素分泌可能是消胀贴对肠道运动的重要作用机制。

2.2 调节肠道菌群

中药可以通过恢复与维持胃肠道菌群结构的平衡，达到调节胃肠道功能的目的。Xu等[48]的实验表明黄芪能显著增加布氏杆菌、梭状芽孢杆菌和双歧杆菌的丰度，改善肠道微生物群比例的失调，优化肠道微生物环境。Wu等[49]通过检测右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎（UC）小鼠体内三黄熟艾汤对肠道菌群的干预作用，显示三黄熟艾汤可以防止DSS引起的肠道菌群的减少和菌群丰度的降低，促进胃肠道中乳酸菌相对丰度的生长和恢复，对UC小鼠肠道菌群具有明显的调节作用，可以重建其微生态平衡。Qi等[50]研究五味子水溶性多糖对抗生素相关性腹泻大鼠的影响，对盲肠内容物的16s rRNA测序表明，五味子多糖解除了抗生素所致的肠道菌群失调，提高了布劳特氏菌属、Intestinibacter属和毛螺菌属的相对丰度，减少了瘤胃球菌属、瘤胃菌属和Erysipelatoclostridi⁃um属的相对丰度，使肠道菌群环境接近正常。龚梦鹃等[51]在研究藿香正气口服液对大鼠肠道菌群的影响，分析发现藿香正气口服液可促进有益菌的恢复并抑制致病菌的生长，从而对维持肠黏膜屏障功能及降低炎症反应等方面发挥疗效。

2.3 调节“脑肠菌轴”

肠道菌群异常引起胃肠功能改变，胃肠道功能改变又反过来影响肠道菌群生存环境，导致菌群进一步失调。这一恶性循环进一步引起神经、免疫、内分泌与行为改变，进一步出现了神经精神症状和胃肠疾病的恶化。安荣[52]通过实验发现痛泻要方能够通过升高肠易激综合征模型大鼠肠道菌群TRPA，从而减少5⁃HT的合成与吸收，作用于中枢神经，改善抑郁状态，作用于胃肠组织，降低肠道敏感性，减轻腹痛症状，其机制可能正是通过对“脑肠菌轴”的调节来发挥作用。Wang等[53]分析山楂及其焦香气味对高热量饮食引起的消化不良大鼠“脑肠菌轴”的影响，发现山楂及其焦香气味可刺激大鼠与消食相关脑区电位（下丘脑、嗅球、海马和黑质），同时可以影响大鼠胃窦和十二指肠组织平滑肌慢波，使肠道菌落丰富度有所增加，调节肠道微生物群结构，表明“嗅觉通路⁃中枢系统（脑）⁃肠（胃肠激素、胃肠电）⁃肠道菌群”可能是改善食积症状的作用机制。

3 讨论

肠道微生物这类特殊的菌群对机体肠道发生疾病有很大的诱因，其通过一条特殊途径“肠⁃脑⁃菌轴”来影响机体的大脑结构，导致肠道疾病的发生。Mirza A等[54]揭示了IBS患者体内肠道微生物与大脑参与处理感受信号的区域之间的关系，结果表明在大脑产生的信号可以影响肠道微生物的构成，反之，肠道微生物分泌的物质又能对大脑的结构产生影响。De Palma等[55]利用发生腹泻的IBS患者机体的粪便微生物转移至受体小鼠机体中，探讨肠道细菌是否能够改变肠道和大脑的功能，分析表明相比于接受健康个体微生物的小鼠而言，接受IBS患者机体中微生物的小鼠则发生肠道功能和行为的改变。在一项研究中发现肠道微生物和大脑之间的互相作用可能在IBD患者的精神症状的发病机制中发挥作用[56⁃57]。动物实验结果表明[58]，微生物的改变可调节宿主抑郁、焦虑、情绪障碍等精神症状和肠道炎症。服用益生菌和粪便微生物移植对焦虑和抑郁有显著的改善，表明肠道微生物干预可作为治疗IBD患者精神相关症状的有效手段[59⁃60]。因此针对肠道微生物可能是治疗肠道疾病合并有精神疾病症状的一种有用的治疗方法。未来的研究应该着眼于提高肠道微生物对脑⁃肠轴在胃肠疾病中的作用的认识，以提高对胃肠疾病的治疗效果。

近年来，各种基因测序及蛋白质测定技术发展迅猛，基于微生物特征和蛋白质激素等的多种研究方法[61]为中药有效成分与“脑肠菌轴”的相互作用及作用机制研究提供了极大便利。肠道菌群与大脑之间的信息交流是通过脑肠轴之间的神经内分泌网络系统的双向调节并借助于各种神经递质、免疫信息等来实现的。传统中医理论强调从整体水平上认识机体，并在整体观的指导下对疾病进行辨证论治，从而实现对疾病的预防和治疗；而脑⁃肠⁃菌轴是在人体中有巨大的网络系统，是中药治疗疾病的潜在靶点。且高通量测序技术将有助于进一步阐明中药的药效物质基础以及“脑肠菌轴”介导的作用机制。通过对中药治疗胃肠疾病的研究进行分析整理发现，其在中医整体观指导下的中药多成分、多靶点的协同作用，疗效更加确切，且不良反应较少，但以“脑肠菌轴”为途径的中药调节胃肠功能的作用机制的研究较少，关于中药调控脑肠之间的相互作用来影响肠道功能缺乏明确评估和剖析这些信号机制的证据，这极大限制了治疗胃肠疾病类中药的现代化发展。后续研究应着手于对肠道微生物影响大脑功能机制的阐明，定量分析肠道微生物分泌的激素、神经递质和免疫因子等，同时在临床前研究基础上开展分析肠道疾病患者群体中微生物组的组成结构，发掘其与宿主之间的共代谢谱，以揭示肠道微生物紊乱时密切相关的大脑结构区域，以此不断完善中药防治肠道疾病的新思想。因此，深入探究中药与“脑肠菌轴”的相互作用的研究将有利于进一步阐释中药治疗胃肠疾病的作用机制，丰富中医药理论。