清化血浊中药对LAA型缺血性脑卒中的干预研究

宗寿健 孙贵芝 胡晓洁 于丽红 王学斌 张金明 王兴臣

山东中医药大学第二附属医院(济南 250001)

卒中是目前导致人类死亡的三大疾病之一，在我国卒中发病率仍呈现逐年上升的趋势，急性缺血性卒中约占全部卒中的80%，大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中是脑梗死(LAACI)中最常见的原因，且致残率、死亡率高。急性缺血性卒中患者血管再通复流是最佳获益治疗，但受静脉溶栓时间窗(4.5 h)的限制，只有少部分患者得以溶栓，因此急性期加强神经保护可减轻患者的神经功能缺损、改善其临床转归[1- 3]。前期动物研究证实清化血浊中药可通过抑制脑缺血性脑损伤的炎性反应，起到神经保护的作用[4]；相关临床研究也证实清化血浊中药通过降低低密度脂蛋白、纤维蛋白原及血浆粘度，从而防止动脉粥样硬化及血栓的形成[5]。化浊和血颗粒是基于“血浊致病”研制并获山东省药监局批准的规范制剂，小样本临床研究发现化浊和血颗粒可改善大动脉粥样硬化缺血性脑卒中恢复期患者的神经功能缺损、降低低密度脂蛋白、纤维蛋白原、血浆粘度及超敏C反应蛋白各项理化指标且化浊和血颗粒对肝、肾功、消化系统及造血系统均无毒副作用、服用安全[5]，本研究旨在前期基础上观察化浊法早期干预缺血性卒中能否进一步获益。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月—2020年4月我科住院的大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者105例，根据随机分组法分为观察组52例和对照组53例。2组患者性别、年龄、既往病史等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参考中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018中急性缺血性脑卒中诊断标准[6]，发病24 h内，并经头颅CT或MRI检查证实，TOAST分型为大动脉粥样硬化性脑梗死[7]。中医诊断标准参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制订的《中风病中医诊断疗效评定标准》(试行，1995年)[8]。

1.3 纳入标准

①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018诊断标准[6]；②新发脑梗死，并经头颅磁共振弥散加权成像序列扫描证实；③在发病24内入院治疗，无溶栓治疗指征；④符合TOAST分型中LAA脑卒中标准(MRA显示有动脉粥样硬化所致颈动脉、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉或椎-基底动脉狭窄；穿支动脉区的孤立梗灶，有如下情形者也归为大动脉粥样硬化：其载体动脉有粥样硬化斑块或任何程度的粥样硬化性狭窄；其近端相应大动脉有易损斑块或狭窄>50%。)；⑤病史资料完整，患者或其法定监护人同意。

1.4 排除标准

①头颅CT或MRI显示脑出血或有其他系统出血倾向者；②已接受或拟进行血管内介入治疗(包括动静脉溶栓、桥接、机械取栓、血管成形和支架术)的患者；③由脑外伤、颅脑肿瘤、脑寄生虫病、中枢性脑血管炎或代谢障碍等引起的缺血性脑卒中；④由冠心病、风湿性心脏病或其他心脏性疾病合并房颤引起的脑栓塞；⑤合并其他内科或外科系统严重疾病者(包括甲亢、甲减、有可能影响诊断结果的其他自体免疫性疾病)；⑥精神异常者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧过敏体质者。

1.5 治疗方法

两组患者均参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]进行治疗，观察组在上述治疗基础上加用院内制剂化浊和血颗粒【批号Z2014005】口服(组成：荷叶10 g、焦山楂15 g、决明子30 g、路路通20 g、虎杖20 g、何首乌15 g，每袋12 g，每次口服1袋，每天3次)，两组治疗均以14 d为1个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 理化指标：两组患者治疗前后分别采清晨空腹血，测定低密度脂蛋白(LDL)、纤维蛋白原、血浆粘度及超敏C反应蛋(CRP)浓度。

1.6.2 神经功能缺损评分：采用美国国立卫生院所制定的NIHSS评分表评估[9]，且由同一位神经内科医师分别于患者入院时、治疗7 d、治疗14 d时评定NIHSS评分。

1.6.3 临床转归：包括主要转归和次要转归。主要转归为改良的Rankin量表(mRS)评分判定的转归良好(mRS评分0～2分)和转归不良(mRS评分>2分)。次要转归包括复发、死亡、出血性转化等，出血转化通过颅脑CT或MRI判定。由一位经过培训且对分组情况不知情的神经内科医师于入院1个月后进行随访[10]。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

两组患者治疗前NIHSS评分无差异，治疗7 d和14 d后两组患者NIHSS评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后NIHSS评分降低优于对照组，两组患者治疗后同期NIHSS评分比较有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1两组患者治疗前后NIHSS评分比较

2.2 两组患者临床转归比较

两组患者死亡率、复发率及出血性转化发生率比较均无统计学意义(P>0.05)，而观察组转归良好率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床转归比较 例数(%)

2.3 两组患者治疗前后LDL、纤维蛋白原、血浆粘度、CRP比较

两组患者治疗前低密度脂蛋白(LDL)、纤维蛋白原、血浆粘度及超敏C反应蛋白(CRP)比较均差异无统计学意义(P>0.05)，各组患者治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗后两组患者上述指标比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后LDL、纤维蛋白原、血浆粘度、CRP比较

3 讨 论

大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中属于中医学“中风病”范畴，历代医家认为中风病的病因病机多与风、火、痰、瘀、气、血、毒等因素密切相关，王新陆教授博取历代家之长、结合中医学发展规律及自己的临床经验提出血浊理论，认为血浊是既是中风病的病理生理基础、也是中风病的高危状态，并进一步提出浊和血瘀痰湿胶着随风横窜经络而中风的“浊伤脑络”机制[11-12]，提出清化血浊为护脑降险的大法，创制了系列方剂，其中化浊行血汤为基本方，化浊和血颗粒就是在此基础上研制的制剂，由荷叶、焦山楂、决明子、路路通、虎杖、何首乌组成，方中荷叶味苦、涩、平，入脾、胃经，能升阳利湿，清阳得升则浊阴自降，湿邪得利则血浊可清；焦山楂味酸、甘，微温，入脾、胃、肝经，能入血分而活血散瘀消积，用于血浊兼瘀者；决明子味甘、苦，微寒，入肝、肾、大肠经，能清肝明目降脂，通便祛浊；上三药药性平和，能化血浊、活血瘀，用为君药。路路通味苦，性平，功能通络利水除湿，通行十二经穴，用为臣药。虎杖味苦，性寒，入肝、胆经，能活血定痛，清热利湿解毒；何首乌干、苦、涩，功能补血益髓，滋补肝肾，使化浊行血之中而有补血之能，生用更能通便祛浊消脂，与虎杖同为佐助之药。全方标本兼顾，攻补兼施，诸药相伍，共收清化血浊之效[4- 5,13]。

研究结果显示，化浊和血颗粒可降低大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者治疗后7 d及14 d的NIHSS评分(P<0.05)、降低患者发病1个月后mRS评分(P<0.05)且不增加患者复发、死亡及出血性转化的风险，并能降低患者血低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原、血浆粘度及超敏C反应蛋白，化浊和血颗粒治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中临床效果显著，表明化浊和血颗粒可降低大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，促进神经功能恢复，提高临床良好转归。由此，我们认为化浊和血颗粒治疗机制可能主要从治疗血管病变及改善血液流变学两方面起作用，治疗血管病变主要是降低CRP抗炎、降低低密度脂蛋白胆固醇降脂，即改善血管内皮细胞，消除脑血管病发生的始动环节；改善血液病变主要是降低血脂、降低血浆粘度及纤维蛋白原浓度，防止动脉粥样硬化及血栓的形成。另外，化浊和血颗粒不增加大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者出血转化的风险，对于梗死后出血风险较大的患者在不能应用双抗或抗凝治疗时，化浊和血颗粒可能成为其替代药物，但还需我们进一步加大样本量进行深入研究。