肠道菌群与炎症性肠病的研究进展

冉 艳，肖莫凡，陈思玮，邵佳媛，雷张妮，李佳荣，厉英超

西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西 西安 710061

“所有疾病都始于肠道”，伟大的现代医学之父希波克拉底曾这样说过[1]。在人体肠道中，定植着数以亿计的细菌群落，它们密切参与代谢、免疫、内分泌调节等多种生理活动[2]，形成了与机体相互依存的肠道菌群。正常肠道菌群按照一定的比例组合，在质和量上达到一种生态平衡，但肠道菌群易受遗传、性别、年龄、饮食习惯、精神压力、抗生素的使用等多种因素影响[2-3]，当肠道菌群数量和种类发生改变时，肠道原有的微生态平衡被打破，便会出现肠道菌群失调。肠道菌群失调与多种消化道疾病的发生发展有关，近年来，肠道菌群在炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)发生发展中的作用备受关注，已成为目前的研究热点之一。

IBD是一种病因尚不十分明确的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。与美国、欧洲等西方国家相比，IBD在包括中国在内的亚洲国家中发病率较低，但近年研究发现IBD在中国的发病率正逐年增加[4-5]。UC每年的发病率为(0.07～4.90)/10万人，CD每年的发病率为(0.07～3.89)/10万人，在广州、香港、澳门等发达地区发病率较高[5]。IBD目前被认为是一种全身性疾病，可累及多种肠外器官，引起肠外表现[6]，这不仅给IBD患者生理及心理带来极大的负担，同时也给家庭、社会带来巨大的经济压力及医疗负担。

目前研究认为，IBD与遗传、环境、免疫、肠道菌群、精神心理等多种因素有关[4-5]，其中肠道菌群在IBD发生发展中的作用不容忽视。肠道菌群失调与IBD之间存在着十分复杂的联系，肠道菌群失调可能是IBD的诱发因素，IBD又可能加剧肠道菌群失调[7]，但其相互作用机制目前仍不十分明确。临床研究显示，益生菌、粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)对IBD患者临床症状及肠道炎症的缓解均具有一定疗效[8-9]，这表明补充益生菌、FMT等改善肠道菌群的手段有望成为治疗IBD的新靶点。因此，肠道菌群与IBD的关系研究十分重要，不仅可以进一步阐明肠道菌群在IBD发病机制中的重要作用，更为益生菌、FMT等以肠道菌群为靶点的方法应用于IBD的治疗提供新思路、新策略。

1 肠道菌群

人体中肠道菌群数量庞大，其总数可达1014，比人体自身细胞数目的10倍还要多。并且其种类非常繁多，肠道菌群种类多达1 000余种，构成了庞大且复杂的肠道微生物生态系统。肠道细菌主要分为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门，健康成人肠道以厚壁菌门和拟杆菌门为优势菌群[10]。正常生理状态下，肠道菌群之间相互协调、相互制约，在质和量上形成一种生态平衡，共同形成一个复杂而稳定的微生物生态系统。肠道菌群易受多种因素影响，当肠道益生菌数量减少，致病菌数量增加，其正常生理平衡被打破，便会引起肠道菌群失调。近年来，肠道菌群被认为是一种“隐形的”内分泌器官[11-12]，其具有营养和代谢功能，此外还可参与宿主免疫系统发育、成熟、神经信号传导、肠道内分泌等多种重要的生理活动[2]。

1.1 肠道菌群的功能

1.1.1 营养和代谢功能：肠道菌群可参与糖类、脂肪、蛋白质等多种营养物质的代谢过程，结肠是其发挥营养和代谢功能的主要场所。膳食纤维是一类碳水化合物聚合物，它在肠道菌群的参与下，在结肠中酵解生成短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，主要包括丁酸、乙酸、丙酸等。SCFAs不仅可为肠黏膜细胞供能，促进钙及维生素D等物质的吸收，而且还对维持结肠上皮细胞形态和功能具有重要作用[13-14]。肠道细菌还能通过肝肠循环等多条代谢途径参与脂肪、胆汁酸、维生素等多种物质的代谢。

1.1.2 免疫功能：肠道菌群是机体最重要的微生物刺激来源，其在促进机体免疫系统的发育成熟，调控免疫细胞功能等方面具有重要作用[14-15]。当病菌入侵时，肠黏膜免疫系统可产生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)，其主要作用为抵御病原体及其毒素对肠黏膜的攻击，阻止病原体在黏膜附着并限制其繁殖，从而维持肠道微生态平衡。除此之外，肠道菌群在活化肠黏膜免疫抗原提呈通路，激活肠黏膜免疫细胞因子与免疫应答等过程中均有重要作用，肠道细菌还可通过SCFAs调节免疫细胞活化、细胞因子产生、T淋巴细胞增殖[13-14]。

1.1.3 参与脑-肠-菌轴：肠道菌群可与大脑之间相互交流，对大脑功能的发育和维持至关重要[1]。随着对肠道菌群的功能和重要性的不断了解，原有的“脑-肠轴”扩展到了“脑-肠-菌轴”，强调了肠道菌群在脑-肠轴中的重要性。肠道菌群可作为肠道与大脑对话的桥梁，通过肠道菌群代谢产物、免疫系统、迷走神经、肠道神经系统等多种途径与大脑相互交流[1]。动物及临床研究均表明，肠道菌群与多种精神、神经性疾病有关，可能参与焦虑、抑郁、自闭症、阿尔兹海默症等疾病的病理生理机制[1，16-17]。

1.2 影响肠道菌群的主要因素

1.2.1 遗传背景：目前研究表明，宿主遗传背景是决定肠道菌群的关键因素之一[18-19]，宿主遗传可影响肠道菌群的组成。研究发现，经粪便菌群测序，与无关个体相比，双胞胎的肠道菌群更加相似，且同卵双胞胎的肠道菌群比异卵双胞胎的相似程度更大[18]。新生儿肠道菌群定植是影响终身健康的关键因素，与顺产儿相比，剖宫产儿患慢性炎症性疾病的风险大大增加。研究发现[20]，剖宫产儿与顺产儿肠道菌群差异具有显著统计学意义，这可能与剖宫产时从母亲到婴儿的自然垂直传播被阻断有关，而将母亲的粪便移植给剖宫产儿后其肠道菌群与顺产儿明显相似，这充分表明了先天因素在肠道菌群中的重要作用。

1.2.2 饮食结构：食物不仅是维持人类生命活动所必需的，而且食物成分对肠道菌群的组成、多样性、丰富度还具有重大影响[2]。研究发现[21]，摄入过多的动物蛋白、饱和脂肪、糖类会损害正常菌群并刺激致病菌的生长，导致肠道菌群失调。而复合多糖和植物蛋白的摄入可使得SCFAs的产生增加，有益于正常菌群的繁殖。西方国家IBD的发病率较高，可能与其饮食习惯有关，西方饮食以高糖、高脂肪、高蛋白、低纤维为特点，这可能会促进肠道内致病菌生长，引起肠道菌群失调[22]。由此可见，饮食习惯也是肠道菌群组成及功能的重要影响因素。

1.2.3 药物使用：抗生素、益生菌等药物的使用均会影响肠道菌群的组成。长期使用抗生素会打破正常健康肠道微生态平衡，引起肠道菌群失调，使得机会性感染的风险增加[2-3]。而益生菌可与肠道上皮细胞结合，竞争病原体附着位点或消耗其营养物质，抑制致病菌的生长，从而改善肠道菌群失调[23]。因此，益生菌制剂在许多相关疾病的防治中被广泛应用。

2 肠道菌群与IBD的关系

IBD的病因及发病机制十分复杂。目前研究认为，IBD的发病机制为环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群、精神心理等因素的参与下，启动了肠道免疫反应[7]，导致肠道屏障功能受损、肠黏膜通透性增加。促炎物质进入肠黏膜固有层诱发机体的免疫应答，使得肠道黏膜免疫平衡被打破[14-15]，进而引起肠道慢性炎症的发生。由此可见，肠道菌群在IBD的发病机制中可能具有重要的诱导作用。但肠道菌群与IBD之间的关系十分复杂，并非简单的因果关系。肠道菌群失调通常会驱动异常免疫激活，同时肠道慢性炎症又会影响肠道菌群并加剧肠道菌群失调[7]。

2.1 肠道菌群对IBD的影响肠道菌群失调可能是UC及CD发生发展中的重要诱因，已有大量研究支持这一观点。这主要体现在：(1)“无菌无炎症”学说：转基因或者基因敲除等方法造成免疫缺陷的IBD动物模型，在肠道无菌环境下不发生肠道炎症，但在肠道正常菌群状态下则出现肠道炎症[24]，这充分表明肠道菌群参与IBD肠道炎症的发生与发展；(2)抗生素对改善IBD患者临床症状及肠道炎症具有一定疗效[7]，益生菌、FMT等改善肠道菌群的方式也对治疗IBD具有一定效果[8-9]，这也表明肠道菌群与IBD肠道炎症之间具有相关性；(3)IBD好发于回肠末端及结直肠，而回肠末端和结直肠又是肠道细菌浓度最高的部位[7，24]，并且在肠道菌群数量及丰富度最大的部位IBD肠道疾病活动最明显[24]，这也从另一个角度表明肠道菌群与IBD的相关性。

肠道菌群失调可能通过以下机制在UC及CD的发生发展中发挥重要作用：(1)益生菌数量减少：肠道益生菌可通过与病原菌竞争营养物质及附着位点，或者产生抑菌性物质，从而抑制病原菌的生长[23]，并且在改善肠黏膜屏障功能，增加肠道菌群多样性等方面具有重要作用[24]。肠道菌群失调时，益生菌数量明显减少，上述功能减弱，从而导致肠黏膜屏障受损，致病菌增殖、移位；(2)致病菌数量增加：肠道菌群失调时，致病菌数量增加，致病菌通过侵袭力及毒素破坏正常的肠黏膜屏障，使得肠黏膜通透性增加，为菌群移位创造条件[15]；(3)肠道免疫平衡被打破：研究显示，肠道菌群在促进机体免疫系统的发育成熟，调控免疫细胞功能等方面具有重要作用[14-15]。肠道菌群失调会使得炎症因子的表达及释放增加，肠道正常免疫平衡被打破[24]，异常免疫反应被激活，从而导致肠道黏膜、组织损伤。

2.2 IBD对肠道菌群的影响多项临床研究表明，UC及CD患者均存在不同程度的肠道菌群失调，其肠道菌群多样性降低，肠道益生菌减少，致病菌增多。肠道菌群测序发现，与健康成人相比，UC患者肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌显著减少，而肠球菌、肠杆菌等致病菌增多，CD患者中乳酸杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌等益生菌减少，而放线菌、变形杆菌、肠杆菌增加[10，15，24-25]。

研究发现，IBD患者病变部位、疾病活动度、病程等均对其肠道菌群有一定影响[25]。该研究表明，结肠IBD患者与健康对照者的肠道菌群具有一定相似性，而回肠IBD患者与健康对照者的肠道菌群差异性较大，即结肠IBD患者与回肠IBD患者的肠道菌群间存在差异[25]。这表明病变部位可能是IBD患者肠道菌群组成的重要影响因素。该研究还发现，IBD患者疾病活动性也对肠道菌群有一定影响，CD患者疾病活动性指数升高与肠杆菌增加有关，但UC患者疾病活动性指数与肠道菌群间未发现关联[25]。除此之外，IBD患者的病程也与肠道菌群具有相关性，病程较长者肠道菌群中变形杆菌丰度增加。

综上所述，肠道菌群与IBD之间存在着密切又复杂的联系。肠道菌群失调可通过多种作用机制促进IBD的发生发展，而IBD同时又可影响肠道菌群的组成，IBD与肠道菌群失调之间可能形成恶性循环。因此，治疗肠道菌群失调在IBD的综合治疗中显得尤为重要。

3 肠道菌群对IBD的治疗前景

3.1 益生菌益生菌是通过定植在人体内，能够改变宿主菌群组成并对宿主有益的一类活性微生物，其种类繁多，较常见的如双歧杆菌、乳酸杆菌等。益生菌的作用机制十分复杂，研究发现，益生菌能够通过Toll样受体促进TH1细胞分化，进而改变黏膜免疫系统，改善肠黏膜屏障功能，增加肠道菌群多样性[24]，它还可以通过调节细胞免疫和体液免疫，增加吞噬细胞和自然杀伤细胞的活性，还可提高肿瘤坏死因子等抗炎细胞因子的水平[23]，从而对减轻肠道炎症有一定的作用。益生菌还可与病原菌竞争营养物质或附着位点抑制致病菌的活性，或者产生抑菌性物质直接抑制病原菌的生长[23]。由于益生菌通常具有良好的耐受性，目前已被广泛应用于UC患者的辅助治疗。已有临床研究表明，益生菌对减轻UC患者肠道炎症，维持疾病缓解均有良好的疗效，但对CD患者的治疗效果不明显[8]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织2019年发布的《炎症性肠病补充治疗共识》及美国胃肠病学会2019年发布的《成人溃疡性结肠炎临床指南》中均指出，益生菌在减轻肠道炎症，调节肠道菌群等方面均具有一定疗效[26-27]，但益生菌的最佳菌种组成、给药剂量、疗程等仍有待进一步研究。

3.2 FMT近年来，FMT作为一种新型的重建肠道菌群的疗法备受关注。FMT是指将健康人群粪便中的功能菌群，通过口服胶囊、内镜下喷洒、灌肠等方式移植到患者肠道内，调节肠道菌群失衡，重建肠道微生态平衡，为治疗IBD等消化系统疾病提供帮助。研究发现，FMT是一种治疗IBD合并艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)非常有效的方法，经FMT治疗后患者症状缓解，并且肠道菌群多样性也进一步恢复[9]。除此之外，FMT可有效诱导活动期UC患者达到临床缓解，并有助于临床缓解的UC患者达到内镜及组织学缓解[28-29]。澳大利亚2020年发布的《粪菌移植在临床实践中的应用》是首个指出FMT在诱导轻-中度UC缓解有效的共识[30]，该共识同时也指出，目前FMT治疗IBD在安全性、给药方式、细菌剂量、给药频率、远期预后等方面仍然缺乏大量循证医学证据，有待进一步深入探索。

总之，肠道菌群具有营养代谢，促进宿主免疫系统成熟，参与脑-肠-菌轴等多种功能，但易受宿主遗传、饮食结构、药物使用等因素影响，引起肠道菌群失调。肠道菌群失调可通过多种机制作用于IBD，成为其发生发展中的重要诱因，同时IBD又可加剧肠道菌群失调，形成恶性循环。益生菌、FMT等调节肠道菌群的方法为IBD患者的辅助治疗提供了新思路，但其给药剂量、治疗疗程、远期预后等问题尚无明确循证依据，仍有待进一步深入研究，才能为IBD患者提供安全有效的治疗手段。