肠道菌群对尿酸代谢的影响

董文学，蒋雅琼，马利锋，刘晓丽，康龙丽

1.西藏民族大学医学部高原相关疾病分子遗传机制与干预研究重点实验室，陕西 咸阳 712082；2.西藏民族大学环境与疾病相关基因研究高校重点实验室；3.西藏拉萨市城关区扎细街道社区卫生服务中心

微生物在我们的生命活动中起着至关重要的作用，普遍存在于我们的口腔、肠道、阴道等[1]。但在现有的科技条件下，仍有99%的微生物还不能被成功培养。为此，需要提出新的微生物研究技术，以提高对微生物的认识。人们过去认识到的微生物变异及多样性存在着一定的偏差。随着威斯康辛大学植物病理学系学者乔·汉德曼等在1998年提出了宏基因组学的观点，以及高通量测序技术的出现，自然环境中微生物群落的神秘面纱被逐渐解开[2]。近年来，宏基因组学及代谢组学的不断发展，人们得以在分子水平上精确解释病原生物致病机制以及相关的进化机制。同时，也可以获得很多潜在的分子靶标，用于开发诊断方法以及创新药物和疫苗[3]。肠道微生物与人体之间的互利共赢的作用已被证实，它们参与宿主的免疫、代谢、发育等。肠道菌群的失调会影响到宿主营养吸收、免疫屏障、代谢等调节[4]。

大量研究表明，不同因素对肠道菌群结构有着明显的影响，主要包括有机体出生时的分娩方式和娩出时长[5]，个体的基因型[6]，饮食差异和生活习惯[7]，机体的免疫反应[8]，药物[9]，感染[10]等因素，这些因素均有可能引起菌群结构的改变，失调的菌群又会反过来对宿主的健康产生影响。肠道菌群失调有可能改变以下代谢途径：微生物-脑-肠轴[11]，能量的吸收[12]，内毒素血症[13]，胆碱代谢[14]，短链脂肪酸代谢[15]，胆汁酸代谢[16]等多种途径。

尿酸作为一种独立的标志物或危险因素[17]，是嘌呤代谢的最后氧化产物[18]，在转化过程中需要一系列酶的参与，这些酶的改变会导致尿酸代谢异常。尿酸的产生和分泌过程是影响尿酸代谢的主要因素。研究发现，尿酸的代谢也与体内某些特定的微生物有关[19]。高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)[20]、痛风[21]患者与正常人群相比，肠道菌群存在差异性改变。经药物治疗降尿酸后肠道菌群结构会改变[22]，且益生菌可能对尿酸异常有一定的对抗作用[23]。因此，探究肠道菌群对尿酸代谢及其相关疾病的影响机制，有望发现诊治HUA及痛风的分子靶点。本文将对尿酸代谢与肠道菌群相关研究进展作一概述。

1 HUA患者的肠道菌群特点

HUA是嘌呤代谢异常导致以尿酸升高为特征的代谢性疾病，HUA生化指标的特征是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男≥420 μmol/L(7 mg/dl)，女≥357 μmol/L(6 mg/dl)[24]。近年来，HUA在儿童及青少年中的发病率也呈上升趋势[25-26]。当血清尿酸钠浓度超过420 μmol/L时，尿酸钠沉淀晶体，进而沉积在血管壁、关节表面、肾小管中，引起若干相关的病理变化，甚至导致痛风和肾脏损伤[27]。此外，糖尿病[28]、肥胖症[29]、心血管疾病[30]等疾病也与HUA有关。

研究发现，体内菌群结构的改变，包括口腔菌群的改变，会致使尿酸代谢异常，进而引发HUA。Liu等对痛风患者、HUA患者、正常人的口腔菌群测序并进行了详细的分析，发现痛风或HUA患者的中间普氏菌(Prevotellaintermedia)的丰度明显高于正常人，而粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)丰度则显著降低。提示痛风或HUA患者有患牙周炎的风险[31]。

玛依娜·卡哈尔等研究了维吾尔族与汉族HUA患者与健康人群肠道菌群的差异，发现HUA患者的肠道内毛螺旋菌科Roseburia属(LachnospiraceaeRoseburia)以及乳酸菌(lactobacillus)二者水平均比正常人高[20]。Yu等复制出了HUA的大鼠模型发现，较正常大鼠，其肠道菌群的主要变化是拟杆菌门(Bacteroidetes)和黏胶球形菌门(Lentisphaerae)的水平较高，而厚壁菌门(Firmicutes)和柔膜菌门(Tenericutes)的水平较低。用别嘌呤醇或苯溴马隆药物治疗后，肠道菌群发生改变：经别嘌呤醇处理后，放线菌门(Actinobacteria)水平升高，黏胶球形菌门水平降低；苯溴马隆治疗后，放线菌门和Thermi水平升高，拟杆菌门和黏胶球形菌门水平降低[22]。众所周知，服用别嘌呤醇药物治疗可抑制尿酸的生物合成或尿酸的产生[32]。所以，这些证据表明，别嘌呤醇和苯溴马隆在HUA的治疗中可以对抗HUA患者肠道菌群结构的变化。这为我们对HUA的治疗提供了新的方向：利用药物降尿酸为主，辅以生物疗法以改善患者肠道菌群。

2 痛风患者的肠道菌群特点

痛风的发生与血尿酸高低呈正相关，但HUA既不能作为痛风确诊的证据，也不能忽视其发展为痛风的可能。目前认为，只有在现在或之前出现尿酸盐结晶沉积的临床症状或体征(包括痛风发作、慢性痛风性关节炎或皮下痛风)的患者被诊断为痛风[33]。然而，一般医院对疑似痛风患者采用CT或超声的影像检查，但应用此类检查诊断痛风主观性较强，对操作医师要求较高，灵敏性和准确性较低，较易发生漏诊和误诊[34]。且到目前为止，痛风还不能根治，对痛风患者主要是采取控制血液中的尿酸水平，降低急性关节炎的发作，减少尿酸晶体的沉积，防止痛风的发生和尿酸造成的肾功能损伤[35]。有报道显示，晚期痛风会导致骨关节严重畸形[36]。由此，我们亟需寻找新的灵敏性、准确性更高的诊疗方法。

近年来，已有不少学者通过利用宏基因组学与代谢组学的研究手段获取了大量的资料。有研究者在无菌小鼠和抗生素处理后小鼠的关节分别注射了单钠尿酸盐晶体，发现肠道菌群的改变会导致小鼠关节对注射单钠尿酸盐晶体的炎性反应降低[37]。Guo等[21]通过对正常人和痛风患者进行肠道菌群测序分析发现，痛风患者的肠道菌群结构与健康人有很大的不同。主要发现痛风患者肠道中的粪便拟杆菌(Bacteroidescaccae)和木糖降解拟杆菌(Bacteroidesxylanisolvens)的丰度比正常人高，普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)丰度较正常人降低[21]。有学者利用宏基因组学和代谢组学，发现一些在痛风患者肠道内丰度较高的菌群与痛风患者的代谢物增多有关。例如：拟杆菌属与琥珀酸呈正相关，厌氧绳菌科(Anaerolineaceae)与丙氨酸和α-木糖呈正相关。丹毒丝菌种(Erysipelotrichaceaesp.)与肌苷呈负相关，拟杆菌属S24_7组与丙氨酸、琥珀酸、牛磺酸呈负相关。同时，拟杆菌属S24_7组也与痛风患者代谢降低的产物缬氨酸、苯丙氨酸呈正相关[38]。虽然代谢物和菌群之间的联系并不意味着它们之间有人和生物相互作用，但它们很可能是粪便特征的组合。因此，我们应该更深入的研究肠道微生物区系、代谢产物、营养、免疫反应调节之间的复杂相互作用。这可能给我们之后在痛风的诊疗过程中提供一定的参考意义。

3 肠道菌群与尿酸代谢的关系

随着全球经济的进步，人们受到了西方饮食习惯的冲击，通过肠道微生物群和基因组适应来忍受高嘌呤和高脂肪的饮食[39]。而对于嘌呤摄入较少的生物，他们的肠道微生物则会回收尿素、尿酸，利用回收的氮合成宿主大量获得的必需氨基酸[40]。因此，肠型在代谢尿酸能力上的差异可能导致肠型之间血清尿酸水平的差异[41]。尿酸产生增多以及分泌减少均是导致尿酸代谢异常的主要原因。

3.1 肠道菌群对尿酸生成的影响体内的尿酸20%源于食物摄入，摄入富含嘌呤类食物包括牛羊肉、海鲜、豆类、酵母、各种酒类尤其是啤酒等[42]，均会增加尿酸的生成。有研究通过高嘌呤饮食喂养鹌鹑，其肠道菌群会发生变化，外周血中的脂多糖水平增高，黄嘌呤氧化酶活性增高以及尿酸水平升高，给予抗菌药物后，肠道菌群改善，盲肠内容物和外周血中的脂多糖水平下降，黄嘌呤氧化酶活性也下降，血尿酸趋向正常水平。高嘌呤饮食导致肠道微生物失调，进而使外周血中脂多糖升高和黄嘌呤氧化酶活性升高，可能是致使尿酸升高的重要原因[43]。Chiaro等给无菌小鼠接种了酿酒酵母或橙黄红酵母后，发现无菌小鼠的嘌呤代谢增强，进而产生了更多的尿酸，他们发现尿酸越高的人群血清中抗酵母抗体水平也越高[44]。然而，有观点认为，部分食品(如：果糖等)造成的尿酸水平升高可能主要是由于尿酸分泌减少造成的[45]，这提示我们尿酸排泄减少是尿酸升高的主要原因。

3.2 肠道菌群对尿酸排泄的影响肠道既是尿酸分布的重要场所，又是尿酸清除的靶器官[46]，是尿酸肾外排泄的重要途径。已有学者通过全基因组关联分析发现了很多与尿酸代谢相关的位点。例如OAT1、GluT9、URAT1等位点均在尿酸排泄中具有重要作用[47]。其中，介导尿酸排泄的ABCG2在肠道和肾脏中均有表达[48]。Ichida等[49]发现，ABCG2功能障碍可导致“生产过剩”HUA的发生频率增加。

在肠道中尿酸被肠道细菌分解成尿囊素[41]。虽然目前对于肠道菌群影响尿酸代谢的研究仍处于初步阶段，其详细机制尚未可知，但许多学者已经意识到肠道菌群对尿酸排泄作用的重要性。有研究[50]报道，无脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)小鼠可降低血尿酸水平。肠道中乳酸杆菌PA3可通过削弱嘌呤代谢来降低尿酸浓度，从而起到预防和缓解痛风的作用[51]。另有研究[52]报道，给予蟑螂抗生素以杀死体内共生菌后，原本含有细菌的脂肪体显示尿酸增加了20倍，表明其体内的布拉巴卡菌(Blattabacteria)有可能将尿酸循环利用。

3.3 益生菌对尿酸代谢的影响由FAO/WHO提出的益生菌官方定义是“活的微生物，当给予足够量的时候，会给宿主带来健康益处”[53]。以往研究表明，益生菌对机体的益处是显著改善肠道免疫功能，可直接或间接调节肠道免疫应答[54]。越来越多的益生菌被认为对特定适应证，如利用益生菌预防抗生素相关艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染[55]，可以发挥一定的作用[56]。但也有益生菌在一些临床应用上铩羽而归[57]。

在尿酸代谢方面有证据表明，益生菌补充剂具有降低尿酸水平的生物作用，可以预防HUA引起的肾脏损伤和高血压。但益生菌的处理并未恢复由于HUA引起的肠道菌群的改变[57]。Szulińska等每日给予肥胖绝经后女性益生菌，持续12周。发现较服用安慰剂的女性相比，服用高剂量益生菌的女性的尿酸水平得到了改善[23]。

但在其他相关研究中却有不同的观点：Haghighat等将75例接受血液透析的患者随机、双盲分为合生制剂、益生菌、安慰剂组，干预12周发现，合生制剂和益生菌干预对血清内坏死标志物细胞角蛋白18(CK-18)、血清尿酸、磷酸盐水平无影响[58]。甚至可能有着相反的作用：Firouzi等纳入了1967-2016年的13项补充益生元、益生菌、合生制剂对肾功能指标的临床研究进行荟萃分析，结果表明益生元、益生菌、合生制剂补充干预可降低肾小球滤过率，增加肌酐，但其对二者的影响差异无统计学意义。相较安慰剂对照组，干预组可显著增加尿酸，降低尿素和血尿素氮[59]。

以上研究表明，益生菌对尿酸代谢有着一定的影响作用，众多有关益生菌的研究可能仍存在缺陷[56]，益生菌领域迫切需要可靠的研究来阐明其确切的作用机理[60]。由于益生菌种类繁多，具有不同的作用机制和肠道定植能力，甚至具有潜在致病性，其安全性也有待研究，并且部分菌株具有获得性耐药特点[61]。目前对于益生菌菌群结构也无统一的定论，这均有可能是造成益生菌在不同情况下对尿酸代谢影响差异的原因。因此，为探明益生菌在个体体内定植倾向以及对机体影响的机制，相关研究应有严谨的实验设计和临床可靠的数据才能证明益生菌的效用。

4 总结与展望

尿酸代谢异常可以归咎于高嘌呤、高果糖饮食的过多摄入和肾或肾外尿酸排泄能力的降低。当然，肠道菌群在尿酸代谢中的影响亦不可忽略。微生物群与宿主会共同进化[62]，内部因素(性别、遗传等)和外部因素(饮食、药物、压力、环境等)也可影响菌群组成，菌群结构的改变也会影响着宿主表型[63]。目前微生物代谢网络的研究进展缓慢，上游基础研究仍存在瓶颈。重视多学科的深度合作，会对微生态系统在相关疾病中的作用有更清晰的认识。在生物治疗方面，利用个性化和精准配型粪菌移植技术，通过靶向调控，重建肠道内竞争型菌群，对人类健康具有重要意义。益生菌如双歧杆菌和乳酸菌可以降低尿酸水平，但目前尚缺乏针对粪菌移植治疗尿酸代谢异常的研究。

肠内菌群会引起尿酸代谢异常，而尿酸代谢异常也会反过来改变肠道菌群结构，两者之间影响的分子机制有待进一步的研究，以为尿酸代谢提供新的见解，对其相关疾病提供诊断的新途径，针对不同的患者提供“个体化”治疗方案。同时，正常的肠道菌群结构的概念及结构组成仍需更深的探索，加快建立、健全标准粪菌库以及新型功能菌株的开发，以给予肠道菌群研究有力的参考。