新型吲唑衍生物1-乙酸-吲唑-3-羧酸的合成*

2021-03-05张金龙陶紫薇李直坤刘文俊罗世鹏

广州化工 2021年4期

张金龙，陶紫薇，李直坤，刘文俊，戎强，罗世鹏

(江苏理工学院化学与环境工程学院，江苏常州 213001)

作为一种吲哚化合物的等电子体，吲唑化合物具有与吲哚化合物相似的生物活性，如具有避孕、抗炎等药效，还可以作为开发新型抗肿癌药物的基础原料[1-6]。吲唑类化合物是一个重要的医药中间体，目前已有多种吲唑类衍生物已经进入临床研究或上市[7]，例如氯尼达明[8]、盐酸格拉司琼[9]等。此外，吲唑羧酸化合物由于同时含有易配位的N原子以及O原子，在与过渡金属或稀土金属配位时，能够得到结构和功能多样的新型配合物，如金属有机骨架材料[10]。通过调控合成，在吲唑氮原子上引入不同的基团，可以多样化地合成各类新颖的配体，以达到合成不同功能金属配合物的目的。本文设计并合成了一个新型的吲唑二羧酸化合物，可以进一步进行生物活性测试，并根据测试结果进行修饰并优化其结构。此外，它兼具吲唑的骨架以及羧酸的配位功能[11]，可以作为金属有机骨架配合物的配体，与各类金属盐进行溶剂热等反应，从而制备新颖多样的金属配合物。

图1 两种含吲唑结构的药物分子Fig.1 The chemical structures of two indazole compounds

1 实验

1.1 主要仪器与试剂

400 MHz核磁共振仪，德国Bruker；Agilent 6460 ESI-MS质谱仪，美国安捷伦；DF-101S集热时恒温加热磁力搅拌器，河南予华；RE-52A旋转蒸发仪，上海亚荣；AL204分析天平，瑞士梅特勒-托利多。

1H-吲唑-3-羧酸(98%)，氯乙酸乙酯(98%)，无水碳酸钾(99%)，氢氧化钠(97%)，安耐吉化学；浓硫酸(GR)，无水乙醇(AR)，乙腈(AR)，乙酸乙酯(AR)，国药集团化学试剂有限公司；其它试剂或原料均为市售或化学纯，实验用水为去离子水。

1.2 合成步骤

图2 1-乙酸-吲唑-3-羧酸的合成路线Fig.2 Synthetic route of 1-(carboxymethyl)-indoxazole- 3-carboxylic acid

1.2.1 化合物2的合成

称取固体1H-吲唑-3-羧酸(8.1 g，50 mmol)加入带有磁子的250 mL圆底烧瓶之中，然后加入100 mL无水乙醇，在室温搅拌下缓慢滴加5.0 mL浓硫酸，加完后接冷凝管，并置于油浴中回流搅拌4 h。反应结束后减压浓缩除去乙醇，然后在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应至pH=7～9。该水溶液适量乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干后用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体8.80 g，产率为92.7%。熔点：138～139 ℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ13.19 (s, 1H), 8.28～8.22 (m, 1H), 7.93～7.87 (m, 1H), 7.54～7.47 (m, 1H), 7.41～7.33 (m, 1H), 4.60 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.50 (t,J=7.2 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz):δ163.3, 141.5, 136.3, 127.2, 123.2, 122.3, 121.6, 111.6, 61.1, 14.4. ESI-MS (M+H): 191.2。

1.2.2 化合物3的合成

称取1.92 g (10 mmol) 化合物2以及2.76 g无水碳酸钾(20 mmol)于150 mL烧瓶中，然后再加入25 mL乙腈。于室温搅拌下加入1.61 mL(15 mmol)氯乙酸乙酯，接冷凝管后置于油浴中搅拌回流。薄层色谱跟踪反应，约6 h后原料反应完全，将反应液降至室温，抽滤并用二氯甲烷洗涤滤渣，将母液旋干后用乙酸乙酯重结晶，抽滤，正己烷洗涤后得到白色固体2.42 g，产率87.5%。熔点：76～78 ℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.32～8.26 (m, 1H), 8.28～8.22 (m, 1H), 7.56～7.47 (m, 1H), 7.45～7.35 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (q,J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t,J=7.2 Hz, 3H), 1.27 (t,J=7.2 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz):δ167.0, 162.4, 141.2, 136.1, 127.3, 123.6, 123.2, 122.3, 109.3, 61.9, 61.0, 50.9, 14.4, 14.0. ESI-MS (M+H): 277.1。

1.2.3 化合物4的合成

称取5.52 g(20 mmol)化合物3于150 mL烧瓶中，加入40 mL无水乙醇，搅拌溶解，然后加入40 mL 5 mol/L NaOH水溶液，并置于60 ℃ 油浴下反应18 h。待反应结束旋出乙醇，剩余水溶液用盐酸调节pH至2～3，产生大量白色絮状固体，中和完毕后置于4 ℃静置6 h进一步冷却析出白色固体。抽滤，依次用冰水、乙醇洗涤，得到白色固体4.11 g，产率为93.3%，熔点：284～286 ℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ8.12～8.08 (m, 1H), 7.63～7.57 (m, 1H), 7.45～7.37 (m, 1H), 7.28～7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H).13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz):δ169.7, 164.7, 141.4, 136.3, 126.4, 123.6, 122.5, 122.0, 111.4, 53.2. ESI-MS (M-H): 219.2。

2 结果与讨论

通过控制变量法，如其它条件不变，改变反应底物的摩尔数之比，反应温度等条件，考察每一步反应的最佳反应条件。结果表明，在化合物2的合成过程中乙醇的含水量对产率有较大影响，反应溶剂最好是经过干燥的无水乙醇，水分较多时会导致产率降低；此外，在中和硫酸的过程中，由于要加入大量的碳酸氢钠，会产生大量气泡，因此要控制加入速度，或采用大口锥形瓶进行中和反应，防止反应溶液随气泡喷溅造成危险和损失。在化合物3的合成过程中，反应温度以及反应摩尔数有较大影响，当氯乙酸乙酯与原料(化合物2)的摩尔数之比超过2.0时，对后期重结晶有影响，不利于产物纯化；而摩尔数比过小时(小于1.2)原料反应不完，综合发现，摩尔数为1.5时可以达到最佳效果；而且反应温度以及反应浓度对反应产率均有较大影响，该步骤的反应浓度为0.5 mol/L时达到最佳，当浓度较小时，原料反应不完，浓度太大时原料无法完全溶解，而反应在回流条件下，能够以较快的速度达到反应完全。在同时水解两个酯基得到二羧酸化合物4的反应步骤中，反应温度应严格控制在60 ℃以达到最佳效果，当反应温度过低时，反应较慢水解不完全，而当反应温度过高(回流)时，吲唑3位的羧基会发生脱羧副反应，无法得到目标产物。