心肌梗死炎性标志物的研究进展*

2021-03-05尤淑玲综述李晓鲁审校

现代医药卫生 2021年18期

鲍帅,尤淑玲综述，李晓鲁审校

(1.山东第一医科大学第一附属医院/山东省千佛山医院急诊科，山东济南 250014；2.山东省医药卫生急救医学重点实验室，山东济南 250014；3.济南艾迪医学检验中心有限公司，山东济南 250014)

心肌梗死(MI)的最主要病因是血栓形成，而动脉粥样硬化及局部炎症是血栓形成最常见和最重要的驱动因素。炎症细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定中起着直接作用，同时，炎症还间接激活内源性和外源性凝血级联反应，最终导致斑块破裂。MI急性期的炎症微环境可能在细胞治疗中发挥抑制作用，炎性细胞因子的多效性也是心肌退化和愈合过程中的核心因素。在MI发生、发展过程中，炎症始终占据着举足轻重的地位。为深入了解MI炎症改变，探索促进MI炎症机制，本文就各个炎性标志物在MI中的研究现状综述如下。

1 C反应蛋白(CRP)

CRP作为经典的炎性细胞因子，在各种疾病的发生、发展中扮演着重要角色。CRP最早由Tillett和Francis于1930年发现,其为五聚体糖蛋白,因能与肺炎球菌菌体的C多糖起沉淀反应而得名。CRP作为MI的急性期反应蛋白，是研究最多的一类炎症因子，在临床上作为未来心血管事件预测指标受到广泛关注。CRP作用领域广泛，其可增加内皮细胞黏附分子表达，通过促进单核细胞重新聚集到动脉粥样硬化斑块周围，同时通过酶结合修饰低密度脂蛋白，抑制内皮细胞一氧化氮的产生，从而促进斑块的不稳定性。此外，CRP在促进心肌细胞缺血缺氧坏死甚至心肌大面积梗死中发挥重要作用[1]。许多研究表明，CRP对MI的发生、发展有重要预测价值，如高水平CRP往往与MI患者冠状动脉严重程度和累及范围有关，其联合其他指标(如肌钙蛋白等)可提高对早期MI诊断的灵敏度和特异度，并可预测冠状动脉内支架再狭窄概率等[2-3]。有研究指出，CRP对首发MI后心力衰竭、室壁瘤形成、心脏破裂、心室重构等均有较为明显的预测价值[4-6]。有研究证实，CRP能促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化及脂质过氧化，导致血小板血栓的发生，同时促进尿酸在血管壁沉淀结晶从而损伤血管，增加心血管事件发生率。WU等[7]深入到CRP的微观结构层次，对其不同构象所发挥的作用进行了归纳，结果发现，天然五聚体CRP同时在多个器官发挥抗炎及促炎作用，而修饰/单体CRP则主要对内皮细胞、白细胞和血小板在炎症定位方面发挥重要作用。这些均对于CRP更深层次构象及性质以及与MI的具体作用方式有很好的研究借鉴作用。

2 肿瘤坏死因子(TNF)

TNF最初被确定为引起某些肿瘤出血性坏死的血液因子,其中TNF-α是TNF中一对称的三聚体，与其他TNF蛋白家族成员一样，有一共同结构基序被称为TNF同源结构域(THD)。THD与TNF受体结合发挥生物学效应。目前研究表明，TNF-α对心肌损伤中的各种细胞均有不同的生物学作用，如改善心肌细胞凋亡、抑制心肌收缩、促进内皮细胞及白细胞中细胞因子、促炎因子和黏附分子的表达。在心肌纤维化过程中，TNF通过增强基质金属蛋白酶活性,减少胶原合成来调节心肌成纤维细胞的细胞外基质代谢。SUN等[8]研究证实，梗死心肌患者TNF-α可通过诱导强烈的局部炎性反应、基质和胶原降解、基质金属蛋白酶活性增加和凋亡，导致急性心脏破裂和慢性左心室功能障碍,可见其与MI的预后明显相关。党晶艺等[9]研究指出，TNF-α、血清脂蛋白、β2微球蛋白与急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变程度呈正相关。杜秋红等[10]研究发现，隶属TNF超家族的TNF样凋亡弱诱导因子对急性冠状动脉综合征的诊断及严重程度评估具有重要价值。WANG等[11]研究发现，在抑制TNF-α的炎症作用后，MI面积未见明显变化。有研究指出，当TNF-α≥4.17 pg/mL时，再发MI或冠状动脉死亡的风险将增加3倍左右。另外，发生急性MI后，存在左心室重构患者基础TNF-α水平高于无左心室重构患者。目前，可以推测TNF-α对于急性MI预后有一定价值。TNF-α与MI生物学过程中多细胞因子之间的复杂和多效性作用，需要进行更深层次探索。

3 白细胞介素(IL)

3.1IL-1 IL-1是在研究白细胞产生的内源性致热分子过程中所发现的。随着分离纯化及基因组分析方法的发展，人们意识到IL-1包含多种蛋白，其中最引人注目的属IL-1α和IL-1β。有研究指出，在MI前进行IL-1阻断治疗可对抗心肌缺血再灌注损伤。RIDKER等[12]对IL-1β在动脉粥样硬化血栓形成过程中发挥的多种作用进行了归纳，包括诱导促凝血，促进单核细胞及白细胞与血管内皮细胞的黏附，以及血管平滑肌细胞的生长。同时，IL-1信号通路对激活MI愈合过程中的炎症和纤维化途径及MI后心室重塑的具有重要作用。针对IL-1系统的靶向治疗在MI中的具体效果需进一步探究。

3.2IL-6 IL型细胞因子家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、肿瘤抑制素M、心脏营养因子-1(CT-1)和心脏营养素样细胞因子等多种介质。IL-6家族成员在保护心肌细胞免受凋亡和促进心肌肥大方面具有关键作用。多数研究证实，CT-1可使MI面积减小和心肌细胞凋亡减少，并可促进MI后心肌细胞及心脏血管再生。KOBARA等[13]用抗IL-6受体抗体减轻梗死后心肌病理性重塑，并指出下调IL-6表达可能对梗死愈合有重要意义。HOLTE等[14]研究发现，使用IL-6受体拮抗剂可减少非ST段抬高型MI患者炎性反应及冠状动脉介入诱导治疗的肌钙蛋白T的释放，但其并未改善冠状动脉血管内皮功能。虽然IL-6可能与其受体β亚单位参与激活Janus激酶/信号传导和转录激活因子(STAT)通路，从而级联调和修复反应信号，但IL-6在MI中的具体作用途径仍有较大的探索空间。

除上述成员外，IL家族与急性MI的相互作用因子还包括IL-8、IL-10、IL-17、IL-33等。目前，有研究发现，IL-8通过丝氨酸-苏氨酸激酶/糖原合成酶激酶-3β Ser9依赖通路磷酸化，上调缺血心肌的增殖性血管生成；IL-10可经IL-10-STAT3-半乳糖凝集素-3轴促进巨噬细胞极化,从而促进MI后的吞噬作用和纤维化参与组织修复。此外,MORA-RUIZ等[15]研究发现，IL-17可能影响急性MI的炎性反应，以及调节M2巨噬细胞的分化，从而影响受损心肌重构，其对MI的远期预后有重要意义。李静[16]研究显示，IL-33可显著降低心肌梗死面积及抑制心室重塑的进展，提示IL-33对MI患者治疗及预后预测具有临床价值。

4 细胞黏附分子

4.1胞间黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1又称CD54，是一种表达于内皮细胞和免疫系统细胞的细胞表面糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。ICAM-1蛋白主要由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成。有研究发现，血浆ICAM-1水平的升高与急性MI明显相关，并指出细胞黏附分子具有预测急性冠状动脉综合征事件的作用。粥样硬化斑块周围的内皮细胞高表达的白细胞黏附分子是MI发生、发展的基石。SAGER等[17]通过RNA干扰技术发现，沉默内皮细胞黏附分子基因可有效抑制白细胞的募集和减少动脉炎症，改善MI后炎症细胞浸润，对心肌恢复有重要作用。周静等[18]通过临床研究推测，ICAM-1可作为评价冠状动脉无复流患者微血管内皮炎性反应和损伤程度的标志物,且对冠状动脉病变严重程度有较好的预测价值。

4.2血管细胞黏附分子-l 血管细胞黏附分子-l又称分化簇106。血管细胞黏附分子-l作为一种炎性分子，介导淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等细胞与血管内皮细胞的黏附，对血管硬化、心肌缺血的发生、发展作用明显。RADECKE等[19]研究发现，血管细胞黏附分子-1是一种促动脉粥样硬化的黏附分子，对动脉粥样硬化的发生以及斑块不稳定的发展起着重要作用。血管细胞黏附分子-l上调是导致MI斑块不稳定的一个危险因素，同时也是导致MI炎性反应的重要导火索。LINO等[20]的一项前瞻性研究发现，血管细胞黏附分子-l甚至可作为心血管事件发生的独立预测因子。血管细胞黏附分子-l还通过冠状动脉内炎症的发生机制促进冠状动脉粥样硬化发展。

细胞黏附分子除上述两大类外，还有E-选择素、P-选择素等。已有实验表明，P-选择素可通过调节冠状动脉内炎性反应促进斑块的不稳定，最终促进斑块破裂、血栓形成，甚至可作为独立于肌钙蛋白的MI早期预测因子[21]。

5 炎症小体

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)是最著名的炎症小体，是一种多聚体复合物。NLRP3炎症小体主要组成部分是NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)。NLRP3可激活Caspase-1，引起IL-1β、IL-18释放，对斑块稳定性变化及冠状动脉硬化的炎症机制有重要作用，因此与MI联系紧密[22]。在心肌急性缺血时，心肌细胞严重缺氧甚至坏死从而释放大量介质如活性氧物质、钙离子等，促进NLRP3炎症小体的释放及激活。而活化后的NLRP3炎症小体进一步诱发IL-1β释放，从而导致炎症损伤，加重心脏重塑。QIANG等[23]研究证实，NLRP3炎症小体的上游信号通路即Toll样受体4/髓样分化因子/核因子-κB(NF-κB)参与急性冠状动脉综合征患者心肌炎性反应，激活NLRP3炎性小体，促进心肌炎症级联反应，加重心肌损伤。VAN HOUT等[24]研究发现，通过特异性抑制NLRP3炎症小体,能够保留心脏功能并减少梗死面积。部分NLRP3抑制性药物在心血管死亡、急性MI后心源性休克、降低急性冠状动脉综合征的复发等方面有明确的临床价值。

6 血清淀粉样蛋白A(SAA)

SAA是有103～104个氨基酸的蛋白质家族的总称，这些氨基酸具有高度的序列同源性，但由不同的基因编码。人SAA1、SAA2、SAA3和SAA4 4个SAA基因被定位在染色体11p15.1的150 kb区域。SAA属于肝脏合成的急性期蛋白，在机体受到感染、创伤后,SAA水平迅速升高。大量研究发现，SAA与冠心病显著相关。TAN等[25]深入探索了SAA通过炎症和凋亡机制如激活NF-κB，并通过NF-κB途径致使ICAM-1、人单核细胞趋化蛋白-1、基质金属蛋白酶-9、组织因子水平明显增高，从而促进血栓的形成，促进动脉粥样硬化乃至MI的发生、发展。KATAYAMA等[26]研究发现，急性MI后发生心脏破裂患者血样中SAA水平普遍高于未破裂者，提示SAA可作为MI急性期炎症指标来判断预后。急性MI患者血清SAA水平与急性MI患者冠状动脉病变程度及预后不良事件发生率有关，提示血清SAA对于MI的诊断、病情判断、疗效观察、预后评估具有重要作用[27]。

7 巨噬细胞移动抑制因子(MIF)

MIF主要以同源三聚体结构存在，且每个分子为12.5 kDa的单体，由2个反平行的α螺旋和6个β折叠片组成。MIF由多种细胞类型产生的上游促炎因子，通过诱导单核巨噬细胞募集，参与动脉粥样硬化斑块的启动、进展及破裂。有研究发现，MIF水平与冠心病患者冠状动脉内斑块破裂非管腔固定狭窄所诱发的急性MI密切相关。也有研究指出，血浆MIF水平与梗死面积和梗死后心脏重构程度具有相关性[28]。LUEDIKE等[29]提出，MIF的S-亚硝酰化修饰或内源性MIF受体活性构象的调节，有调节心脏保护性腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，抑制促凋亡级联反应，减弱缺血后心脏氧化应激等作用。王久凯等[30]研究发现，MIF在高危患者的识别及短期预后中有明确的生物学标志物价值，其与MI患者冠状动脉病变程度有明显相关性,具有作为反映心肌缺血程度的预测因子的潜在可能。目前，对于MIF亚结构与MI的相互作用具体机制研究较少见。