中医药对慢性阻塞性肺疾病气道炎症干预作用研究进展

廖健杉，石克华

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 简称慢阻肺，是一种可预防、可治疗的常见疾病，其特征在于气道和/或肺泡异常导致的持续呼吸症状和气流受限，通常由于气道和肺长期接触有害颗粒或气体引起[1]。据报道，我国COPD患病率及伤残损失寿命年(YLD)率呈逐年上升趋势。2017年中国疾病YLD率排行中，慢阻肺居第4位，仅次于颈部痛、年龄有关的听力损失、下背痛[2]。COPD发病机制至今未明，随着国内外学者对COPD的研究不断深入，发现氧化应激反应增强、机体炎症高反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、细胞凋亡、自身免疫缺失、气道微生态改变及无效的受损修复等均会导致COPD发生，其中炎症反应伴随整个慢阻肺病程，持续气道炎症将导致气道结构不可逆的变化，是病情加重的关键因素[3-4]。因此，及时有效控制气道炎性反应可以改善临床症状，延缓病情发展，使患者生活质量得以提高。近年来，越来越多中医学者致力于通过中医药抑制机体炎症反应治疗COPD，并取得大量研究成果，笔者就近几年中医药疗法干预慢阻肺患者气道炎症的相关研究做简要综述。

1 中药方剂治疗

1.1经方 李泉等[5]将180例慢阻肺急性加重(AECOPD)患者随机分为对照组和观察组，每组各90例。对照组给予吸氧、祛痰平喘、抗感染等西医常规治疗，观察组则在常规西医治疗的基础上加用宽胸理气汤合三子养亲汤治疗。经过治疗2组患者临床症状均出现不同程度的好转，治疗后观察组超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等含量较治疗前均明显下降(P均<0.05)，且观察组hs-CRP、TNF-α、IL-6炎症因子指标均明显低于对照组(P均<0.05)，提示宽胸理气汤和三子养亲汤合用能显著改善AECOPD痰湿壅肺证患者的症状，并调节患者血清中炎性标志物水平，抑制气道炎症的发生。俞淑依[6]选取AECOPD痰热壅肺型患者110例，随机分为联合组和对照组。对照组应用常规西医疗法，联合组在常规疗法基础上加服清金化痰汤。治疗1周后，联合组患者治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，2组CRP、降钙素原(PCT)及IL-6含量均较治疗前有所下降(P<0.05)，联合组CRP、PCT及IL-6水平均明显低于对照组(P均<0.05)。证实清金化痰汤具有改善COPD急性加重期CRP、PCT及IL-6等炎性介质、炎性因子的作用。屈飞等[7]的研究团队通过实验研究证实清肺化痰汤可明显抑制COPD模型大鼠肺组织核因子κB(NF-κB)的表达水平，干扰肺组织中TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎性因子的表达量，下调肺组织、肺泡灌洗液中MUC5AC蛋白表达，使气道黏液分泌量降低，减少炎症发生，进一步起到防治COPD的作用。张慧琪[8]运用清燥救肺汤加味治疗哮喘合并COPD重叠综合征气阴两虚证患者118例，分为研究组和对照组各59例，结果显示研究组治疗总有效率94.9%(56/59)显著高于对照组的83.1%(49/59)，2组患者血清中炎症因子IL-10、TNF-α等指标均较治疗前降低，且研究组显著低于对照组，研究组FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标明显升高，且改善程度优于对照组，说明清燥救肺汤加味可以改善患者肺功能与临床症状，减少机体炎症因子水平表达，减轻气道炎症。

1.2自拟方 陈丽娜等[9]将112例COPD缓解期气虚血瘀型患者随机分为2组，对照组使用沙美特罗替卡松粉吸入剂及口服阿托伐他汀钙片，观察组在此基础上加服自拟参芪益气活血化痰方(党参、黄芪、熟地黄、补骨脂、淫羊藿、黄精、川芎、丹参、五味子、紫菀、款冬花、紫苏子、清半夏、地龙、甘草)。对比治疗前后炎症因子水平发现，2组患者外周血的IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低(P均<0.05)，观察组以上炎症指标均明显优于对照组(P均<0.05)。提示参芪益气活血化痰方能促进COPD缓解期患者病情好转，明显改善其炎症因子水平，且未发生不良反应。钟小艳等[10]采用自拟固本养脏汤(熟地、山萸肉、山药、补骨脂、五味子、胡桃肉、茯苓、怀牛膝、车前子、瓜蒌、桑白皮、葶苈子、炙麻黄、杏仁、炙甘草)治疗COPD急性加重期患者，通过观察患者临床疗效和对比外周血炎症因子含量，治疗组临床控制率、显效率显著提高，血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-8含量明显下降，表明固本养脏汤能够缓解气道炎症，进而改善肺功能，提高AECOPD的临床疗效。刘中民[11]用自拟益气补肺汤(黄芪、党参、蛤蚧、山药、丹参、百部、川贝母、紫菀、陈皮、茯苓、白术、甘草)治疗COPD稳定期患者103例，持续干预4周后，结果显示益气补肺汤可明显降低中医症状评分，改善患者通气功能，可能是通过降低血IL-8、CRP、TNF-α的水平，抑制气道炎症而发挥作用。朱必列等[12]通过临床研究证实自拟补虚平喘汤(红参、熟地、五味子、桑白皮、白术、杜仲、茯苓、巴戟天、仙灵脾、山茱萸、黄芪、山药)可以降低肺肾气虚证COPD缓解期患者血清中炎症介质含量，提高T淋巴细胞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平，具有抑制气道炎症水平和增强免疫功能的作用，从而提高肺功能指标，改善患者生活质量。

2 中成药治疗

2.1颗粒剂 郭思佳等[13]给予COPD稳定期模型小鼠补肺颗粒水溶液灌胃，每天1次，连续4周。药物干预结束后，结果显示与空白治疗组相比，各用药组肺组织炎症评分和肺泡平均内衬间隔降低(P均<0.05)，肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β表达水平明显下降(P均<0. 05)，IL-4和IL-10表达水平明显升高(P均<0. 05)，提示补肺颗粒可减轻COPD小鼠肺组织病理损伤程度，其对COPD小鼠治疗作用机制可能与降低肺泡灌洗液中促炎性细胞因子水平，上调抗炎性细胞因子表达，进而抑制肺组织炎症反应相关。吴红红等[14]证实黄芪颗粒可恢复COPD模型大鼠血清中一氧化氮(NO)和内皮素(ET)平衡，下调肺组织中Cx43、Cav-1、eNOS、RhoA、ROCK1、IL-6、IL-8和TNF-α蛋白表达水平，改善血管内皮功能障碍，减轻气道炎症反应，其治疗过程可能是通过Rho/Rho激酶信号转导通路实现的。姜鑫鑫等[15]采用清宣止咳颗粒联合乙酰半胱氨酸泡腾片治疗COPD患者103例，维持治疗4周，结果显示观察组有效率为94.23%，高于对照组的76.47%；观察组治疗后患者外周血中IL-6、IL-8及TNF-α水平明显下降且低于对照组，肺功能及氧分压[p(O2)]、血氧饱和度[Sa(O2)]、二氧化碳分压[p(CO2)]改善程度优于对照组，证明清宣止咳颗粒可以缓解临床症状，控制嗜酸性粒细胞浸润以及气道黏液分泌过度，进而控制COPD患者炎性反应，起到预防和减缓疾病进展的作用。

2.2胶囊 夏文娟等[16]使用补肺活血胶囊治疗COPD稳定期患者140例，治疗持续180 d，结果显示观察组患者总有效率(93.75%)、肺功能改善程度、6 min步行距离均优于对照组；2组患者外周血中的血清C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低，且观察组显著低于对照组，提示补肺活血胶囊能降低血清促炎因子水平，减少AECOPD发作次数，有效控制COPD稳定期病情。李永兴等[17]将94例COPD稳定期患者随机分为2组，对照组采用雾化吸入沙美特罗替卡松气雾剂治疗，联合治疗组在此治疗基础上联合河车大造胶囊，连续治疗6个月后，对比治疗前后2组患者CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子水平及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)、MMP-9/TIMP-1等纤维化指标水平，结果表明河车大造胶囊可能是通过抑制COPD患者炎症因子的分泌，调节MMP-9/TIMP-1的平衡，延缓或抑制气道重塑进程，从而降低肺组织损伤。吴凡等[18]用芪白平肺胶囊灌胃干预气虚痰瘀证COPD模型大鼠，结果显示芪白平肺胶囊可以通过激活SIRT1/FoxO3a通路增强细胞抗氧化应激及炎症反应能力，抑制细胞促氧化应激及炎性反应，从而对肺组织起到一定保护作用。常青[19]使用疏风解毒胶囊治疗COPD急性期风热犯肺证临床研究结果显示，在西医常规治疗基础上加用疏风解毒胶囊治疗研究组32例患者总有效率为78.13%，明显优于对照组的53.13%(P<0.05)，2组患者静脉血中IL-8和TNF-α水平明显低于治疗前(P均<0.05)，且研究组低于对照组(P均<0.05)。说明疏风解毒胶囊可抑制中性粒细胞的活化，快速减轻AECOPD患者气道炎症，减少疾病发作。还有研究显示，AECOPD患者服用疏风解毒胶囊能够提高中医证候积分、临床疗效总有效率及肺功能改善程度，并通过降低患者血清中hs-CRP、PCT、IL-8和TNF-α等炎症细胞因子水平，减轻支气管炎症损伤，提高症状复常率[20-21]。

2.3注射液 睢德道[22]将80例AECOPD并多脏器功能衰竭患者根据不同用药方法随机分为对照组和观察组，每组40例。对照组给予多巴胺与酚妥拉明联合治疗，观察组在对照组基础上给予血必净注射液，持续治疗2周后，观察组治疗总有效率(92.50%)明显高于对照组(77.50%)，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者各血气指标[p(O2)、p(CO2)及肺动脉压(PAP)]、凝血指标[纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)及血小板计数(Plt)]及炎症因子水平[白细胞计数(WBC)、血清PCT、CRP以及TNF-α]均显著优于同组治疗前(P均<0.05)，且观察组各指标水平改善程度均优于对照组(P均<0.05)。提示血必净注射液可以抑制AECOPD合并多脏器功能衰竭患者全身炎性反应，通过改善血液的高凝状态缓解临床症状，改善预后并降低病死率。柯朗虹等[23]采用喘可治注射液雾化治疗80例COPD缓解期患者，共治疗12周，结果显示观察组FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标较治疗前明显提高(P均<0.05)，且明显高于对照组(P均<0.05)；治疗后2组患者血清中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8水平明显下降(P均<0.05)，观察组明显低于对照组(P均<0.05)。证明喘可治注射液有助于降低COPD患者血清促炎因子水平、恢复通气功能，提高患者生存质量。练翠云[24]用痰热清注射液治疗COPD患者116例，结果表明观察组总有效率为91.38%，明显高于对照组的68.97%(P<0.05)，肺功能改善程度及呼吸困难评分(mMRC)均优于对照组(P均<0.05)，2组血浆中炎症因子明显降低，观察组患者免疫指标较治疗前升高并趋于正常值，提示痰热清注射液具有调节机体免疫的作用，显着降低临床症状评分，提高显效率。罗仕洪[25]临床研究证实痰热清注射液联合联合哌拉西林-舒巴坦、噻托溴铵可降低COPD急性加重期患者血清中炎症因子含量，改善呼吸功能，且不增加服药不良反应，具有一定安全性。

2.4合剂 佟雷等[26]进行动物实验研究，病理组织染色结果显示模型组大鼠肺组织病理学评分升高，肺功能下降，血清IL-6、TNF-α含量增加，麻杏石甘合剂干预后肺组织病理变化好转，病理学评分显著下降，肺功能改善，IL-6、TNF-α表达明显降低，肺功能指标与血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平呈负相关。提示麻杏石甘合剂能够改善肺组织损伤和呼吸状况，其机制可能与其抑制炎症因子的释放相关。折哲等[27]将107例AECOPD患者随机分为为治疗组51例和对照组56例，2组均予常规治疗，治疗组加服复方佛尔草合剂，连续治疗14 d。结果显示治疗组咳嗽、咳痰等主要症状缓解时间短于对照组(P均<0.05)，2组患者FEV1、FEV1%、FVC均较治疗前改善(P均<0.05)，血清中IL-8含量较治疗前降低(P均<0.05)，且治疗组各指标改善程度优于对照组(P<0.05)，2组TNF-α含量与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但有下降趋势。证明复方佛耳草合剂可迅速缓解AECOPD患者临床症状，控制急性炎症反应，且未见不良反应发生。

2.5散剂 徐娟娟等[28]将服用参苓白术散的治疗组和常规西药治疗的对照组进行对比研究，持续服药3个月，结果显示治疗组临床有效率(95.83%)明显高于对照组(83.33%)；治疗组心理状态、能力评估、血清炎症因子IL-6水平、血浆脑钠肽(BNP)、6 min步行试验(6MWT)、血气指标均较前改善，且改善程度优于对照组，提示参苓白术散可以改善COPD稳定期老年患者血气指标，改善活动能力，进一步缓解心理症状，同时能够控制气道炎症反应，延缓病情进展。孙杰等[29]证实参苓白术散可以增加肺脾两虚型COPD模型大鼠体质量，改善肺功能，降低血清中瘦素、炎症因子IL-1、TNF-α含量，并上调血清生长激素释放肽(Ghrelin)、肥胖抑制素(Obestatin)水平，减少机体炎症发生，减轻肺组织与胃组织病理损伤，从而起到防治COPD的作用。

2.6丸剂 刘锐课题组[30-31]采用清气化痰丸治疗AECOPD患者，治疗14 d后，对比各组血清中TNF-α、IL-8、MMP-9水平、血气分析指标，发现清气化痰丸能够纠正机体低氧血症，减少炎性细胞浸润，抑制炎症和气道重塑的发生，且未见不良反应发生。进一步研究发现，采用清气化痰丸联合常规治疗的治疗组总有效率(94. 74%)明显高于对照组(94.74%)，治疗组中医证候积分、慢阻肺和支气管哮喘生理评分(CAPS)、自我评估测试问卷(CAT)、肺功能及均明显优于治疗前；血清中NF-κB、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、TIMP-2、转化生长因子-β1(TGF-β1)、炎症因子水平均较治疗前明显降低；血浆中纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、血管性血友病因子(v-WF)水平均较治疗前明显降低，组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)水平较治疗前升高，提示清气化痰丸不仅可以抗炎、抗气道重构，还可以降低血栓形成的风险，其机制可能是通过降低炎性细胞因子、调节气道细胞外基质合成与降解和纤溶系统平衡起作用。

2.7膏方 黄莹等[32]用健脾补肺膏干预COPD模型小鼠，给药4周后，发现与模型组相比，中药组体质量显著增加，肺泡灌洗液中炎性细胞数量及TNF-α、IL-6含量均下降明显，气道阻力(RI)、肺顺应性以及功能残气量(FRC)均有所改善，提示健脾补肺膏可以提升COPD小鼠肺通气/换气功能，减少炎性反应，减少急性期的发作次数。唐静等[33]将COPD稳定期患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例，对照组服用五味子膏，治疗组给予固本活血膏治疗，连续干预60 d，结果显示治疗组总有效率为83.33%，明显高于对照组的60.00%，2组血清IL-6、TNF-α均有所下降，且治疗组明显低于对照组，提示固本活血膏可以调节机体炎症因子水平，改善呼吸道炎症反应，缓解病情的加重。

3 穴位治疗

3.1穴位敷贴 王培东[34]运用双息咳喘膏穴位贴敷联合支气管舒张剂及祛痰药物治疗慢阻肺稳定期患者，与单用舒张剂及祛痰药物治疗对比，发现穴位敷贴组患者诱导痰中白细胞数、中性粒细胞数、IL-8含量明显降低，IgA含量升高；CD3+、CD4+、CD8+等T细胞亚群及肺功能均较治疗前明显改善，疗效优于舒张剂及祛痰药物组。提示穴位敷贴联合常规治疗能够纠正COPD患者体液免疫的紊乱状态，改善机体炎症因子水平，控制病情的加重。苏秀坚等[35]将80例COPD伴抑郁患者随机分为2组，对照组与治疗组各40例。对照组采用糖皮质激素吸入剂、口服抗生素等单纯西医治疗，治疗组在此基础上加用解郁化痰丸穴位贴敷，治疗后，2组静脉血中TNF-α含量及测评问卷(CAT)评分均明显下降(P均<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)；治疗组的总有效率为90%，高于对照组的80%(P<0.05)。证实采用解郁化痰丸敷贴可以控制COPD伴抑郁症患者血清炎症因子含量升高，干预抑郁症状，提高患者生活质量。汪丹阳等[36]对夏治咳喘宁敷贴辅助治疗COPD稳定期的研究结果显示，治疗组30例患者临床总有效率(93.3%)高于对照组(30例，73.3%)，住院平均天数、急性发作次数明显少于对照组，CAT评分均明显低于对照组，2组FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标均显著高于治疗前，且治疗组改善程度优于对照组；2组血清中IL-32浓度均明显下降，且治疗组低于对照组。提示夏治咳喘宁穴位敷贴能有效缓解临床症状，提高COPD患者中医证候积分，改善肺通气功能及生活质量等方面疗效显著。

3.2穴位注射 徐海樱等[37]将86例老年COPD稳定期患者随机分为观察组和对照组，每组各43例，对照组采用马来酸茚达特罗治疗，观察组在此基础上联合自血穴位注射，治疗12周后，观察组FEV1、FVC、PEF等肺功能指标均明显优于对照组(P均<0.05)，外周血中IgG、IgA、CD3+及CD4+等免疫功能指标水平均明显高于对照组(P均<0.05)；血清中IL-8、α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、IL-6及TNF-α等炎症因子含量明显低于对照组(P均<0.05)，说明自血穴位注射疗法可以提高COPD稳定期老年患者肺功能及免疫功能，一定程度上改善患者炎症水平，对疾病恢复起到积极作用。刘瑶等[38]将121例AECOPD患者随机分为治疗组60例和对照组61例，对照组采用氧疗、抗感染、平喘、化痰、无创通气等常规对症支持治疗，治疗组在常规疗法基础上加足三里注射喘可治，结果显示，治疗组较对照组肺通气功能、氧分压、住院天数等方面均有明显改善，白细胞及CRP等促炎因子恢复时间均缩短(P均<0.05)；证实足三里注射喘可治对AECOPD有良好疗效。

3.3穴位针刺 官锦帅等[39]运用电针连续干预COPD模型大鼠双侧足三里穴2周，结果显示针刺组肺泡灌洗液(BALF)内细胞数、血浆中多巴胺、炎症介质TNF-α、IL-β、IL-6、IL-8等浓度均明显低于模型组与假针刺组，肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)、总气道阻力(RL)和肺动态顺应性(Cdyn)均有明显改善。观察各组大鼠肺组织病理切片发现，模型组肺泡腔内大量中性粒细胞浸润，肺泡壁厚度明显增加，针刺组肺泡结果较清晰完整，管腔内仅少量渗出与炎性细胞浸润，提示针刺能有效减轻疾病对肺组织病理损伤，改善肺通气功能，缓解COPD大鼠炎症状态，可能是通过提高多巴胺水平与降低炎性介质浓度实现的。

4 小 结

COPD是呼吸系统疾病研究的热点和重点，其致残率和致死率都极高。临床上，西医对于AECOPD多采用氧疗、扩张支气管、全身使用糖皮质激素及抗生素等为主的治疗手段，并结合患者病情加用呼吸兴奋剂、机械通气等进行加强治疗，以达到抗炎、祛痰、止痉平喘的目的；稳定期患者主要以上述药物及肺康复训练进行维持治疗。单纯运用西药治疗虽然能够在一定程度上改善患者咳喘等症状，但不能控制病情持续进展，且毒副作用较大，治疗效果不甚理想。本文通过分析近几年文献，发现在采用现代医学治疗基础上加用中医药传统疗法可以提高疗效，减轻肺部炎性反应，改善肺功能，对于急性发作期与稳定期均有良好疗效，且安全性高，无严重不良反应发生，具有独特的优势。目前中医药传统疗法已广泛应用于临床，然中医药治疗COPD处于初级阶段，仍存在一定的不足：①目前 COPD的研究设计缺乏规范性，在临床研究方面，虽不乏多中心、大样本的研究，但进行类似研究的地域和中心较为单一，缺少创新，且多数研究纳入样本量不足，可重复性较差；②在实验研究方面，COPD动物模型多以西医的建立模型方法为主，缺乏符合中医药特色的COPD动物模型，以及实验室检测指标多以西医的生化指标作为参考，对于中医证候的分型和对证候本质的研究都不具有特异性；③中医及中西医结合治疗本病缺少诊断辨证指南和疗效判定标准，从现有的文献来看，多是医家根据个人的临床经验进行辨证施治，研究结果有无普遍性尚待考证。如要全面推广中医药治疗COPD，我们应积极发挥中医药治疗优势，善于运用中医辨证论治思想，同时提高临床研究的针对性，勇于尝试与探索病证结合的动物模型，以明确中医及中西医治疗COPD作用靶点、环节及途径，增强其疗效说服力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。