多囊卵巢综合征患者糖代谢异常相关基因研究进展

刘媛媛，唐 蓉

(1.山东大学齐鲁医学院，济南 250000；2.山东大学附属生殖医院，济南 250001)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)以月经稀发或闭经，不规则子宫出血、卵巢多囊样表现、高雄激素临床表现或高雄激素血症为特点，常伴有肥胖、胰岛素抵抗及其他代谢问题[1-2]。PCOS是2型糖尿病的高危因素[3]，PCOS患者糖耐量异常发病率为11.7%[4]。PCOS患者糖耐量受损与糖尿病的发病率在2～3年的时间内分别从37%和10%上升到45%和15%[5]。肥胖的PCOS患者胰岛素抵抗、血糖、血脂代谢指标更易出现异常[6]。研究表明，肥胖和非肥胖患者与其年龄体重匹配的对照组(非PCOS)相比均有胰岛素抵抗及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧胰岛素抵抗，更易出现糖代谢紊乱；肥胖组空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素水平均高于非肥胖组患者[7-8]。

PCOS患者出现胰岛素抵抗和糖耐量异常的机制主要表现为卵巢源性的雄激素分泌增加。卵巢源性的雄激素分泌增加通过改变横纹肌结构，降低肌肉组织对胰岛素敏感性，影响肌肉组织对葡萄糖的摄取利用并抑制糖原合成加速胰岛素降解，从而导致PCOS患者胰岛素抵抗的产生而影响糖代谢过程[9]。其次，PCOS患者黄体生成素的异常存在导致雄激素的合成增多从而影响糖代谢。研究表明，肥胖型PCOS患者与非肥胖型患者影响糖代谢的机制略有不同，前者主要是受胰岛素分泌异常影响，后者主要与黄体生成素密不可分[10]。由于黄体生成素的异常存在，合成类固醇激素的细胞大量增生，从而导致合成的雄激素增多。

因此，PCOS患者糖代谢异常不仅与2型糖尿病普遍的发生机制相同，还与PCOS特有的内分泌机制相关。转录因子7类似物2基因(transcription factor 7-like 2,TCF7L2)、腺苷酸环化酶5基因(homo sapiens adenylate cyclase 5,ADCY5)等糖代谢相关基因，以及PCOS患者其他基因如肥胖基因(fat mass and obesity associated,FTO)、黄体化激素/绒膜促性腺素受体基因(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor,LH/CGR)等异常影响其糖代谢过程，加剧2型糖尿病发生发展，FTO基因虽不是糖代谢基因，但FTO基因的多个位点与肥胖相关，能诱导2型糖尿病等相关疾病的产生。本文对PCOS患者糖代谢异常其相关基因的研究进展予以综述，旨在为该类患者后续研究和管理提供参考。

1 2型糖尿病糖代谢异常相关基因及其在PCOS患者糖代谢异常中影响的研究进展

1.1 TCF7L2

1.1.1 TCF7L2基因与2型糖尿病糖代谢异常 TCF7L2是Wnt通路(the wnt signaling pathways，Wnt)上重要的转录因子之一，也是已知与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)相关性最强的易感基因。它主要作用是调节胰岛β细胞增殖、分化及凋亡，调控胰岛素分泌，TGF7L2基因异常增加患2型糖尿病风险[11]。TCF7L2基因表达提高胰岛β细胞对胰岛素原的加工效率，该基因过量表达时转录过程被抑制，导致胰岛β细胞的凋亡增加，基础胰岛素分泌减少[12-13]。TCF7L2基因异常导致肝糖异生和肝糖输出增加，导致胰岛素利用率下降[14]。TCF7L2影响肝脏磷脂酰肌醇-3-激酶(the phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/信号蛋白Akt磷酸化，胰岛素敏感性下降[15]。

1.1.2 TCF7L2基因多态性与PCOS患者胰岛素抵抗相关性 TCF7L2基因多态性是否与PCOS及其胰岛素抵抗有关尚存争议。Liu等[16]研究发现，TCF7L2 SNP rs290487基因型频率在PCOS组和对照组之间存在微小差异，C等位基因为PCOS的高危等位基因。PCOS女性rs290487基因C等位基因携带者2h血糖水平高于非携带者，胰岛素原性指数低于非携带者，推断TCF7L2变异可能会增加PCOS早期葡萄糖稳态受损的风险。但该研究没有发现多态SNP rs11196218与PCOS相关的证据。研究发现,携带rs4506565等位基因与游离胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估相关，携带rs12243326和rs12255372等位基因与腰围变化相关[17]。但rs4506565、rs12243326、rs12255372、rs7903146 TCF7L2变异等位基因分布在PCOS组和对照组之间也无显著差异，rs12255372或rs7903146 T等位基因与PCOS的风险无关[18]。

1.1.3 有氧运动对TCF7L2基因的调控 研究发现,长期有氧运动可能通过调节Wnt信号通路活性改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，可增加胰岛素分泌并降低血糖。有氧运动后TCF7L2与胰岛素(Insulin，Ins)呈负相关，与胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈正相关，推测有氧运动通过下调TCF7L2表达增加胰岛β细胞分泌胰岛素以及改善胰岛素敏感性降低血糖[19-20]。

1.2 腺苷酸环化酶5(homo sapiens adenylate cyclase 5,ADCY5)

1.2.1 ADCY5基因与2型糖尿病糖代谢异常 ADCY5基因位于染色体3q21.1，约167kb。SNP rs11708067等位基因A携带与胰岛β细胞功能指数强相关，与胰岛素抵抗指数无关[21]。当ADCY5表达降低时，短发夹RNA介导的ADCY5沉默降低了诱导葡萄糖与胰岛素分泌偶联相关cAMP增加，抑制葡萄糖诱导的细胞浆Ca2+振荡和胰岛素分泌，从而增加T2DM患病风险。此外，SNP rs2877716风险等位基因C虽然与口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)胰岛素生成指数和曲线下胰岛素与葡萄糖面积之比不相关，但是与OGTT 2h血糖的升高相关，同样会增加T2DM患病风险[22-23]。

1.2.2 ADCY5基因与PCOS患者糖代谢异常 迄今尚未检索到关于ADCY5在PCOS糖代谢方面的研究，因此ADCY5变体在PCOS糖代谢中的影响仍有待进一步研究阐明[24]。另外，尚无研究表明有氧运动在ADCY5基因调控糖代谢过程中产生影响，故有氧运动对于ADCY5的影响仍需后续更多研究。

2 其他与PCOS患者糖代谢异常相关基因的研究进展

2.1 肥胖基因(fat mass and obesity associated,FTO)

2.1.1 FTO基因与糖代谢异常 FTO基因虽不是糖代谢基因，但FTO基因的多个位点与肥胖相关，能诱导2型糖尿病等相关疾病的产生[25]。多项针对肥胖症的研究结果表明，FTO基因1号内含子多个多态性位点与肥胖超重发生有关，在所有关联位点中统计学差异最为明显且效应最强[26]。SNPs rs1121980、rs9930506、rs1421085、rs9939609、rs17817449、rs8050136几乎决定了FTO基因的表达。Li等[27]研究该基因的rs9939609位点突变与我国成年人肥胖和新确诊的2型糖尿病之间具有显著相关。此外，rs17817449与肥胖和肥胖相关的表型呈显著相关，如空腹血糖、胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数及隐性模型下的脂肪量[28]。变体rs9939609、rs17817449、和rs8050136均与肥胖呈显著相关[29]。Hotta等[30]研究中，该基因rs8050136位点影响糖脂代谢可能通过改变机体整体代谢，产生胰岛素抵抗而引起2型糖尿病。

2.1.2 FTO基因与PCOS易感性的相关性 有meta分析表明FTO基因的rs9939609A/T多态性与PCOS易感性有关，A等位基因是PCOS发生的危险因素[31]。FTO基因rs8050136A/C多态和rs1588413C/T多态与PCOS相关；FTO基因rs9930506A/G多态与PCOS患者睾酮水平相关；rs8050136A/C多态与PCOS患者的BMI和FSH水平相关；rs1588413C/T多态与PCOS患者的LH和E2水平相关；在卵泡液以及颗粒细胞中，FTO蛋白在肥胖表型中的表达量显著高于非肥胖组[32]。

2.1.3 有氧运动对FTO基因调控的影响 一项大样本量研究观察，体力活动减弱FTO基因rs1121980位点风险等位基因对成年人体质量指数(body mass index，BMI)和腰围的影响程度[33]。Mitchell等[34]对绝经后女性超重和肥胖者进行6个月不同强度的有氧训练，发现训练前后FTO基因rs8050136位点风险等位基因AA纯合子个体的体重和BMI显著高于AC和CC基因型，训练后不同基因型被试者体重均减轻，最大摄氧量均提高。在运动量达到[8kcal/(kg·周)]和超过[12kcal/(kg·周)]美国国立卫生研究院推荐量的运动组中，AA纯合子个体的体重降低程度显著大于其他基因型个体，提示达到推荐量的运动干预对于FTO基因rs8050136位点AA纯合子的个体(即肥胖易感个体)可产生更明显的减重和健康效应。

2.2 黄体化激素/绒膜促性腺素受体基因(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor,LH/CGR)

2.2.1 LHCGR基因与PCOS糖代谢 LHCGR基因编码黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和绒膜促性腺素(choriogonadotropin，HCG)受体基因，主要在晚卵泡颗粒细胞中表达，LHCGR在PCOS中的作用主要体现为LHCGR基因的单核苷酸多态性。一项全基因组相关性研究显示LHCGR基因rsl3405728位点是潜在的PCOS致病机制，与中国北方汉族PCOS患者糖代谢异常发病相关。并提示LHCGR基因是通过减弱胰岛素对血糖的负调控，从而升高血糖和大量分泌胰岛素[35-36]。此外，Lee等[37]研究提示，LHCGR信号传导与控制不良的糖尿病导致的卵泡发育、卵母细胞成熟后期及胚胎发育的损耗存在相关性。

2.2.2 LHCGR基因的调控对糖代谢的影响 鉴于该方面文献较少，需要更多研究去进一步探索LHCGR基因的调控与糖代谢异常,以及有氧运动对该基因的调控后，血糖指标是否改善等方面的相互关系。

3 结 语

PCOS患者糖代谢异常的主要机制是卵巢源性的雄激素分泌增加以及黄体生成素的异常。主要相关基因TCF7L2基因、FTO基因、LHCGR基因异常影响PCOS患者糖代谢过程，增加2型糖尿病发生的可能性，因此对PCOS患者2型糖尿病糖代谢异常相关基因以及其他相关基因的进一步研究，将对探讨PCOS远期并发症的发生机制和防控提供新的研究方向。