N末端脑钠肽前体和同型半胱氨酸水平与心力衰竭患者病情的相关性

周美玲，徐爱群

(合肥市第二人民医院综合内科，安徽 合肥 230011)

心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管疾病发展的终末阶段，临床表现为严重呼吸障碍、端坐呼吸、喘息不止或体循环瘀血等[1]。该病预后不佳，5年内病死率达40%～50%[2]。近年来，随着冠心病、高血压发病率的逐渐上升，CHF发病率呈现升高趋势。研究[3]表明神经内分泌、心室重塑、细胞因子系统激活与CHF的发病密切相关。一些体液、细胞因子的改变可通过影响心肌重构、心室重塑而加重CHF的病情。N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是反映心肌缺血和心脏功能的重要标志物，对CHF的病情严重程度及预后评估有预测价值[4]。同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨酸代谢的中间产物，可作为反映冠脉病变严重程度的指标。研究[5]显示Hcy可诱导心脏BNP的表达，高Hcy是CHF的独立危险因素。为进一步探讨NT-proBNP、Hcy与CHF病情严重程度的相关性，本研究选取78例CHF患者及同期住院的30名无心衰的心冠病患者为研究对象。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月合肥市第二人民医院收治的78例CHF患者。将所有患者按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分为Ⅱ级21例、Ⅲ级33例、Ⅳ级24例。另选取30名同期住院无心衰的冠心病患者为对照组。两组在性别、年龄、体质量指数方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组均经一般体格检查、血尿常规、血生化、血NT-proBNP、血Hcy、心电图、多普勒超声心动图等检查。纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》有关心力衰竭的诊断标准[6]；(2)知情同意本研究；(3)纽约心脏协会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级；(4)临床病例资料完整。排除标准：(1)合并恶性肿瘤；(2)合并自身免疫性疾病、血液疾病；(3)存在慢性肾功能不全、肝硬化、肺栓塞、甲状腺功能亢进等引起BNP升高的疾病；(4)近3个月内服用影响Hcy的药物者，如避孕药、异烟肼、叶酸等；(5)严重的室性心律失常、先心病者；(6)长期饮酒者。

1.2 方法

1.2.1 心功能检测 彩色多普勒超声仪(PHILIPS iE33)检查，检测时嘱患者侧卧位，平静呼吸，常规探头置于四个主要部位显示心脏和大血管的基本切面，探头频率3.5 MHz，获取超声心动图。检测的心功能指标包括左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)，采用双平面Simpson法计算LVEF，采用组织多普勒和频谱多普勒分别测定e’和E，测定3个心动周期取平均值。当E/ e’>15定义为左心室舒张功能不全[7]。

1.2.2 NT-proBNP、Hcy检测 采用化学荧光法测定血清NT-proBNP水平，采用荧光偏振免疫分析法测定血清Hcy水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。NT-proBNP参考范围：<125 ng/L；Hcy参考范围：0～15 μmol/L。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组血清NT-proBNP、Hcy水平比较

观察组患者血清NT-proBNP、Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组患者与对照组血清NT-proBNP、Hcy水平比较

2.2 NYHA分级后各组患者心功能与血清NT-proBNP、Hcy水平比较

NYHA分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的NT-proBNP、Hcy比较，差异有统计学意义(P<0.05)，随着病情严重程度增加，两者均升高。NYHA分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的LVEF、LVEDD比较，差异有统计学意义(P<0.05)。三组的E/e’比较，差异无统计学意义(P>0.05)。CHF组各亚组之间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2及表3。

表2 NYHA分级后各组患者心功能与血清NT-proBNP、Hcy水平比较

表3 表2中各组间两两比较统计值

2.3 Hcy与心功能、NT-proBNP相关性分析

相关性分析显示，Hcy与NT-proBNP、LVEDD、心功能分级呈正相关性，与LVEF呈负相关性(P<0.05)。Hcy与E/e’无相关性(P>0.05)。见表4。

表4 Hcy与心功能、NT-proBNP相关性分析

2.4 多因素Logistic回归分析CHF患者的LVEF、LVEDD的危险因素

多因素Logistic回归分析显示NT-proBNP、Hcy是CHF的LVEF、LVEDD独立危险因素(P<0.05)。见表5及表6。

表5 多因素Logistic回归分析CHF患者LVEF的影响因素

表6 多因素Logistic回归分析CHF患者LVEDD的影响因素

3 讨论

CHF是由多种原因引起的心功能减退，是老年人住院的主要原因，也是心血管疾病死亡的主要原因。虽然近年来临床上的CHF的药物和治疗手段不断发展，但CHF的死亡率仍逐渐升高。目前，CHF的发病机制尚未十分明确，缺乏特效的治疗手段。如何对CHF患者的病情严重程度早期预警是防治的关键策略。既往临床上常采用胸片、超声心动图、心电图等手段诊断、评估CHF病情的严重程度，但其诊断结果在一定程度上依赖于医师的操作水平，加之部分CHF患者的临床症状隐匿，存在一定的误诊、漏诊情况。通过生物学标志物检测判断和评估病情成为近来研究的热点，其不仅检测高效，而且准确度、敏感性高。孟照娜[8]研究报道血清NT-proBNP联合Hcy诊断CHF的准确度为95.93%，灵敏度为97.14%，特异度为88.89%。

本研究结果显示CHF患者血清NT-proBNP、Hcy水平高于无心衰的冠心病患者(P<0.05)，且随着NYHA心功能分级的增加，各亚组血清NT-proBNP、Hcy水平的升高幅度增加，与尹霞等[9]、董帅鹏等[10]研究结果基本一致。提示血清NT-proBNP、Hcy水平与心功能分级、LVEF及左室舒张功能有一定关系。而目前用于左心室舒张功能评价最为广泛的指标—E/e’在各NYHA心功能分级组的差异并无统计学意义(P>0.05)，说明对伴有LVEF下降的CHF患者，E/e’并不是一个理想的指标。BNP是一种心室分泌的神经激素，属于利钠肽家族，基因片段位于1号染色体断臂远端，与心室肌细胞在容积扩张和压力负荷过度有关，在心功能恶化后呈突发性合成分泌增加，且较少受其他因素影响，具有利尿、降压、扩张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等多种生理功能[11]，属于临床上公认的评定左室心衰的生物学标志物。国内大量研究资料都表明，成人心血管疾病患者，如CHF、高血压、AMI等血清BNP都较正常人显著升高。NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，具有半衰期长、个体变异低、体外稳定性好的特点[12-13]。当心肌细胞受到损伤时，NT-proBNP可代偿性的增加，在检测早期、轻度心衰中较为敏感。曹瑞华等[14]调查社区833例老年人的研究发现，NT-proBNP可作为社区老年人不良心血管事件以及全因死亡第一个重要预测指标。Hcy在人体内主要是由膳食中摄取的蛋氨酸在肝脏、肌肉及其他一些组织中脱甲基生成，可诱导活性氧簇的生成，其升高可使机体产生氧化应激反应，促进氧自由基和炎性介质的增多，诱导血管平滑肌增殖，损伤血管内皮细胞[15]。动物实验[16]表明，Hcy对NO合成酶具有抑制作用，导致心肌细胞凋亡、损伤，进而发生心室重构，这可能是高Hcy导致CHF发生的原因。在病理状态下，肝脏内多高的Hcy可形成硫内脂，与低密度脂蛋白表面的ApoB100的游离氨基酸形成肽键[17]，加快低密度脂蛋白的氧化速率和脂质过氧化物在动脉壁上的沉积速率，增加血栓调节因素的表达，激发血小板凝聚，促进血栓形成。宋翠等[18]研究显示，Hcy不仅与CHF的发生有关，而且与严重程度有关，通过维生素、叶酸等干预Hcy的治疗手段能够降低左室容积，增加LVEF，减少心脑血管事件的发生。

本研究结果还显示，Hcy与NT-proBNP、LVEDD、心功能分级呈正相关性，与LVEF呈负相关性(P<0.05)。随着Hcy水平的升高，NT-proBNP水平逐渐升高，心功能分级逐渐升高，LVEDD逐渐增大，LVEF逐渐降低。余江水等[19]研究表明，Hcy水平与NYHA心功能等级、LVEF、LVEDD密切相关，并认为高Hcy是5年来发生心力衰竭最为有利的预测因子。这提示Hcy可能与CHF的心室结构和功能改变有关。Hcy的升高可损伤心脏血管的内皮功能，导致心肌肥大，心肌组织损伤，诱发血栓形成[20]。多因素Logistic回归分析显示，NT-proBNP、Hcy是CHF的LVEF、LVEDD独立危险因素(P<0.05)，提示NT-proBNP、Hcy与CHF的心功能损害、心室重构有关，两者联合可CHF严重程度及不良预后的预测指标，控制两者的水平有可能减少CHF的发生以及疾病的恶化。

本研究的样本量相对较小，较局限，并不能够代表中国其他地区和其他民族。虽然矫正了年龄、BMI、血脂、血糖等因素，但仍有其他存于混杂因素。此外对CHF患者的长期预后未进行随访，仍需大样本量、长时间的随访研究。

综上所述，CHF患者的NT-proBNP、Hcy显著升高，两者有正相关性，都是CHF的独立危险因素，可作为CHF严重程度及不良预后的评价指标。