绝经前乳腺癌患者化疗致闭经的发生率及其影响因素分析

曹技磊，董懿，王钢乐

(首都医科大学附属北京妇产医院乳腺科，北京 100006)

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，发病率呈不断上升的趋势[1]，并且发病年龄特点与欧美国家不同，以绝经前的女性为主[2]。术后辅助化疗已被证实可降低患者肿瘤复发风险并提高总体生存率，但也有研究报道[3]高达91.1%的绝经前乳腺癌患者会出现化疗相关的暂时或永久性闭经，即出现化疗致闭经(chemotherapy-induced amenorrhea，CIA)。CIA会严重影响患者的生育功能，导致围绝经期综合征，影响血脂代谢，增加心血管疾病患病风险，给患者带来巨大的心理和社会压力，严重影响生活质量，因此受到越来越多专家的关注。本研究通过回顾性分析，探讨CIA发生的影响因素，以期为绝经前乳腺癌患者在化疗前评估CIA的发生概率，并指导其进行综合治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年至2018年在首都医科大学附属北京妇产医院进行术后辅助治疗的305例绝经前乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：(1)病理证实为乳腺癌，并接受根治性手术治疗及术后规范、完整的辅助化疗；(2)患者一般资料及病理结果完整，且病理分期可归纳为Ⅰ-Ⅲ期；(3)术前月经规律，且半年内未服用任何激素类药物。排除标准：(1)曾接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；(2)化疗期间或化疗后6个月内接受促性腺激素释放激素或类似药物治疗；(3)未完成拟定辅助化疗方案；(4)肿瘤复发或转移患者，需再次进行化疗；(5)失访者。纳入患者年龄26～54岁，平均(45.34±6.81)岁。

1.2 方法

通过住院病历收集患者相关信息，包括年龄、生育史、病理分期、淋巴结转移情况等。主要免疫组化指标如雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子生长受体2(human epithelial growth factor receptor-2，HER2)状况，化疗方案及疗程。通过电话随访及门诊复诊记录患者化疗后月经是否变化、出现月经变化的时间、目前月经状况、月经是否恢复、是否行内分泌治疗及具体药物和治疗时间。

1.3 常用化疗方案

常用化疗方案：(1)TC：多西他赛75 mg/m2iv D1，环磷酰胺600 mg/m2iv D1，21 d为1个周期，共4个周期。(2)AC-T：吡柔比星50 mg/m2iv D1，环磷酰胺600 mg/m2iv D1，共4个周期；序贯多西他赛75 mg/m2iv D1，21 d为1个周期，共4周期。(3)TAC：多西他赛75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，环磷酰胺500 mg/m2iv D1，21 d为1个周期，共6个周期。(4)AT：多西他赛75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，21 d为1个周期，共6个周期。

1.4 月经状况定义

绝经前：治疗前6个月内月经周期正常，且未接受激素替代治疗[4]。CIA：首次化疗开始后6个月内出现闭经，且闭经时间超过6个月[5]。月经恢复：CIA后重新出现规律的子宫出血[6]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 总体结果分析

305例绝经前乳腺癌经手术联合术后辅助治疗的综合治疗模式治疗后，其中212例出现CIA，发生率为69.51%。末次随访显示，212例CIA患者中共有95例月经恢复，恢复率为44.8%。

2.2 CIA单因素分析

单因素分析结果显示，治疗时患者的年龄是影响绝经前乳腺癌患者CIA发生的显著因素(P<0.05)。但孕产次、腋窝淋巴结转移与否、ER、PR、HER-2状况、病理分期等因素与CIA发生率无明显的相关性(P>0.05)。见表1。

表1 CIA单因素分析结果[n(%)]

2.3 CIA发生的多因素Logistic分析

Logistic回归分析显示仅年龄为影响绝经前乳腺癌患者CIA发生的重要危险因素(OR=2.832，95%CI1.352～6.783，P=0.001)。

2.4 不同年龄患者CIA后月经恢复情况

按患者年龄分为<40岁组，40～50岁组，>50岁组，不同年龄组CIA后月经恢复率分别为68.63%(35/113)、40.74%(40/133)、30.19%(18/53)，可见随着患者年龄的增加，CIA后月经恢复率下降，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5 化疗方案与CIA的关系

305例绝经前乳腺癌化疗患者中采用紫衫类药物为主的方案(TC)化疗68例，蒽环类及紫杉类药物序贯方案(AC-T)化疗145例，蒽环类与紫衫类药物联合方案(TAC/AT)化疗92例。TC方案中有32例出现CIA，发生率为47.1%。AC-T方案中有104例出现CIA，发生率为71.7%。TAC和AT方案总计59例出现CIA，发生率为64.1%。两方案比较发现，TAC/AT方案与AC-T方案相比，CIA发生率无显著差异(P>0.05)，TAC/AT或AC-T方案CIA发生率均明显高于TC方案(P<0.05)。见图1。

2.6 内分泌治疗与CIA的关系

190例采用他莫昔芬内分泌治疗的患者中，138例患者发生CIA，发生率为72.63%，略高于未使用者，但无统计学意义(P>0.05)；进一步以年龄≤40岁和>40岁分组，比较不同年龄组内他莫昔芬的使用与CIA发生是否相关，结果为不同年龄组内，他莫昔芬的使用者CIA发生率均略高于未使用者，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 内分泌治疗与CIA的关系

3 讨论

化疗作为乳腺癌全身治疗的重要组成部分，已被证实可显著延长乳腺癌患者总体生存，改善预后。但同时化疗会带来骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、心脏毒性等常见副作用，严重影响患者的生活质量。随着乳腺癌发病的年轻化趋势愈加明显，越来越多的绝经前的乳腺癌患者接受了化疗。对于这些患者，化疗引起卵巢功能障碍，进而导致闭经和不孕等后遗症，因此受到了较为广泛的关注。本研究初步统计了绝经前乳腺癌患者化疗后月经状况的改变，并分析其影响因素。

CIA指由于化疗导致的卵巢功能障碍，从而引起闭经的现象。目前不同研究对CIA的定义尚未统一，化疗期间或结束后出现月经停止持续3个月及以上[7]、6个月及以上[5]，或连续12个月及以上[8]均被归纳为CIA。本研究中，根据大部分文献标准，将首次化疗开始后6个月内出现闭经，且闭经时间超过6个月定义为CIA。但CIA的发生机制尚未能完全明确。目前认为化疗药物可同时作用于卵母细胞和前颗粒细胞，一方面干扰颗粒细胞凋亡，阻碍卵泡的成熟；另一方面直接作用于卵母细胞，破坏卵巢内部血供，导致卵泡的破坏和卵巢间质出现不同程度的纤维化和坏死等[9]。

目前国内外已有相关研究表明CIA受多种因素影响。而患者治疗时的年龄因素也被认为是最为相关的。据Rosendahl等[10]报道，25～39岁，40～44岁，45～49岁，50～57岁患者，CIA 的发生率分别为32.1%、73.3%、92.4%和98.2%。本组305 例患者总体的CIA发生率为69.51%，CIA 恢复率为44.8%。<40 岁年龄组CIA 的发生率为45.13%，40～50岁年龄组CIA 的发生率为81.20%，>50岁年龄组CIA 的发生率为89.83%。另一方面<40岁年龄组月经恢复率为68.63%，40～50岁年龄组的为40.74%，>50岁年龄组的为30.19%。虽然具体数据与之前报道有所出入，但这可能与人群构成、治疗方案、随访时间有关。重要的是，前人的研究与本研究都证实，CIA的发生率随年龄增长而升高，月经恢复率随年龄增长而下降。这可能与年轻患者储备卵泡数量较多、对化疗耐受性强相关。随着年龄的增长，卵巢功能结构退化，卵巢的原始卵泡数量逐渐减少，因此年长患者化疗后更容易出现卵巢功能障碍[11]。需要注意的是较年轻的绝经前乳腺癌化疗患者出现短暂的CIA后，有着较高的月经恢复率，因此后续内分泌治疗中芳香化酶抑制剂的应用应更加谨慎。

除患者年龄因素外，既往研究显示不同的化疗方案也会影响CIA的发生概率。出于对疾病控制，降低复发风险，改善预后的治疗角度，目前乳腺癌的化疗方案常以蒽环类及紫杉类药物为基础，继而进行联合或序贯治疗。因化疗方案组成、药物剂量、化疗间隔及疗程的不同，化疗药物与CIA的发生关系十分复杂，既往研究结果的差异也较大。Najafi等[12]报道在蒽环类化疗的基础上加用紫衫类药物可使CIA的发生率增加，而另一研究结论却相反[13]。此外，Ganz 等[14]研究指出，AC-T、TAC和TA方案的CIA 发生率分别为69.8%、57.7%、37.9%，表明CIA发生率的差异与不同的化疗周期有关。本研究涉及常用的三类化疗方案，包括以紫杉类药物为主的TC方案，蒽环类和紫杉类联合使用的TAC/AT方案和蒽环类序贯紫杉类药物的AC-T方案。三类化疗方案CIA的发生率不同，分别为47.1%、64.1%、71.7%。两两比较，TAC/AT方案和AC-T方案CIA发生率高于TC方案，可能与其更长的化疗周期数和更强的化疗药物累计量有关。而TAC/AT方案与AC-T方案相比，CIA发生率略低，但无统计差异。这一结果考虑可能是因为联合方案的化疗副作用较大，多应用于年轻患者。

对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，化疗后接受他莫昔芬内分泌治疗，是标准治疗方案。但他莫昔芬的应用是否与CIA的发生有关，目前尚无定论。研究[15-16]显示，绝经前乳腺癌患者化疗后序贯使用他莫昔芬会增加闭经的发生率，而Francis等[17]研究显示，他莫昔芬的使用不会造成卵巢早衰。Abusief等[18]报道在40岁以上绝经前乳腺癌患者中，序贯应用三苯氧胺的患者闭经发生率更高。Darbre等[19]却报道在40岁以下女性患者中他莫昔芬的使用会诱发CIA的概率明显上升。本研究中应用他莫昔芬的患者CIA发生率为72.63%，略高于未使用者，但无显著差异。另一方面本研究也发现，在不同年龄组内，他莫昔芬的使用情况与CIA的发生率无明显的相关性。关于他莫昔芬与CIA的发生是否有关，不同研究结果差异较大，可能是入组患者年龄的差异及随访时间长度不一所致。

综上所述，化疗会致绝经前乳腺癌患者卵巢功能障碍，出现暂时或永久性闭经。并且患者的年龄是CIA发生的重要因素。随着年龄增大，CIA发生几率增加，月经恢复几率降低。目前，不同化疗方案及内分泌治疗与CIA之间的关系尚未明确，仍需进行大样本的前瞻性研究以进一步探索其影响机制。