参麦颗粒流化床制粒工艺中塌床问题的研究

汤建成，陈丹菲，王溶溶

(浙江省中药研究所有限公司中成药室，杭州 310023)

参麦颗粒由红参、麦冬等药材组成，可益气、养阴生津，临床主要用于气阴两亏,心悸气短,自汗的治疗。参麦颗粒成型工艺以红参细粉为底料，其余药材提取浓缩后的浸膏作为黏合剂，采用流化床制粒技术一步成型。在实际大生产时，红参粉质量采用粒度进行控制，只需将药材干燥粉碎后，取过100目筛的细粉作为制粒时的底料即可，但在制粒时发现，在相同制粒工艺参数条件下，不同批次红参细粉的制粒状况存在明显差异。有的批次可以顺利完成制粒，而有的批次又极易出现塌床现象。为了解决参麦颗粒流化床制粒塌床问题，分别对工艺参数设置、浸膏性质、底料性质三个因素进行了研究，结果发现浸膏性质和工艺参数设置均不是导致塌床问题的关键，而作为底料的红参粉性质对制粒工艺影响显著。本研究重点对不同批次红参细粉载药量大小及制粒成型状况进行分析，找到导致塌床的关键因素，并重新建立红参粉关键质量控制方法，解决参麦颗粒流化床制粒工艺中塌床问题。

1 材 料

1.1 仪器 MS3000E型激光粒度仪(英国马尔文仪器有限公司)；6301型堆密度仪(英国Copley公司)；WBF-2G流化床(重庆英格造粒包衣技术有限公司)。

1.2 药物和试剂 参麦颗粒浸膏(浙江省中药研究所有限公司自制，批号181203，所用药材购于杭州本草中药饮片有限公司)；红参细粉(本单位自制，共25批，批号为181101～181125，所用药材分别购于杭州华东医药饮片有限公司、亳州药材市场、杭州英特药业集团)。

2 方法和结果

2.1 粒度分布测定 粒度分布是指样品中不同粒度粉体占粉体总量的百分数。Dv90指样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的粉体占90%。采用MS3000E型激光粒度仪，干法测得25批红参细粉样品的粒度分布。主要参数设置：进样口高度3 mm、分散气流压力3.5 bar(1 bar=105Pa)、进样速度60%、遮光度0.5%～5%、颗粒折射率1.52、颗粒吸收率0.1。结果见表1、表2。

表1 流化床制粒结果Table 1 Results of fluidized bed granulation

表2 工艺验证实验结果Table 2 Results of process validation test

2.2 堆密度测定 将红参粉分别置于80 ℃的烘箱中干燥，控制水分含量<5%后进行堆密度测定。预先精密称定容积为25 ml容器的重量G0(g)，置于挡板塔的底部。分别将25批红参细粉慢慢倒入设备漏斗中，使粉体通过漏斗流出口流到容器中，当粉末充满容器后停止加料，用刮板将高于密度容器的多余粉体刮出，并用毛刷清除容器外部粉末，精密称定总重量G1(g)，计算堆密度(ρ)，ρ=(G1-G0)/25。平行测定3次，取其平均值为该样品的堆密度，结果见表1。

2.4 流化床制粒及结果 分别称取20批红参细粉各400 g，置流化床内，设置进风温度为85 ℃，风量20 Hz，对物料进行沸腾预热。另称取参麦颗粒浸膏各400 g，预热至45～50 ℃，备用。当物料温度达到50 ℃后，开始喷入浸膏，设置雾化压力0.8 MPa，喷速6 ml/min。当制粒结束或因塌床无法继续制粒时，称取剩余浸膏重量，计算载药量，另观察并记录制粒成型状况，结果见表1。分别以表1中粒度分布和堆密度为横坐标、载药量为纵坐标绘制坐标图，结果见图1、图2。

图1 粒度分布与载药量的关系Figure 1 Relationship between particle size distribution and drug loading

图2 堆密度与载药量的关系Figure 2 Relationship between bulk density and drug loading

2.5 工艺验证 根据表1中的研究结果，选择堆密度<0.520 g/cm3的红参细粉为底料，按2.4项下方法制粒，结果见表2。

3 讨 论

表1中20批红参粉均符合2015版《中华人民共和国药典》中细粉的要求，达到其原制法规定的红参细粉质量要求。 但从制粒的结果看，在相同的制粒工艺参数条件下，仅4批可以顺利完成制粒，其余16批均先后发生塌床现象。其中181109、181120等几批红参细粉已经达到极细粉的要求，用其做底料进行制粒依然无法顺利完成，反而是Dv90较大的181107批制粒过程顺利。另外，由图1也可以看出，粒度分布与载药量的关系并没有明显的趋势，这些都说明用粒度分布来控制红参细粉的质量，无法保证参麦颗粒制粒成型工艺顺利进行。由图2堆密度与载药量的关系可见，堆密度越小，载药量越大。工艺验证实验也表明，选择堆密度<0.520 g/cm3的红参细粉进行制粒，可以有效提高载药量，降低制粒塌床风险。因此，用堆密度作为红参细粉的质量控制指标，可以有效提高参麦颗粒制粒工艺的稳定性。

流化床制粒时，物料表面的浸膏来不及干燥，相互黏结，最后形成团块，严重时出现塌床[1]。参数设置不合理，浸膏黏性大、不易干燥也是引起塌床的主要原因。在研究过程中，还对进风温度、供液速度、雾化压力、浸膏的相对密度和温度进行了考察。结果发现，这些因素只要在合理范围内调整，对于采用堆密度<0.520 g/cm3的红参细粉进行制粒的工艺影响甚微。 而对于易发生塌床的红参细粉批次，无论如何调整这些工艺参数和条件，均无法改变塌床的发生。因此，红参粉的性质是参麦颗粒流化床制粒塌床问题的关键所在。

在制粒时，防止沸腾制粒出现塌床现象的第一步是使药粉首先在沸腾床上良好“沸腾”[2]。在参麦颗粒的制粒过程中发生塌床后，一般可以采取降低喷雾速度或停止喷雾，提高风量、鼓噪等措施，恢复物料沸腾状态，但只要继续喷入药液便会立即再次发生塌床，无法顺利完成制粒过程。因此，研究中计算载药量时，将第一次塌床经恢复后再次发生塌床时作为制粒结束终点。

有些中药颗粒剂成型工艺是采用药材或提取物的细粉为底料，经制粒而成。目前，这些品种的制法大都是将药材或提取物粉碎成细粉或最细粉即可，而忽视了作为物料的其他粉体性质，如堆密度、比表面积、流动性等。本研究通过考察制粒用红参粉的载药量差异，考察粒度分布和堆密度两种粉体性质与载药量之间的关系，改变现有红参粉质量控制方法，有效避免了塌床发生，本研究成果现已应用于生产，大大提高了企业产品的质量。同时，本研究成果对类似颗粒剂品种的生产具有一定的指导意义。

研究还发现，含糖量也是红参细粉的一个重要质量指标。由于不良商贩为了红参增重，在红参炮制工艺中加入了白糖或红糖，这是导致红参细粉堆密度偏高的重要原因。红参药材含糖量偏高，黏性大，也是造成相关批次红参细粉制粒时颗粒粗、易塌床的原因之一，相关研究将另文发表。